Neoadjuvantní letrozol a palbociklib u pacientek s karcinomem prsu stadia II-IIIB, HR+, HER2 - (DxCARTES)

Kritéria pro zařazení

Aby byli pacienti způsobilí pro zařazení do studie, musí splňovat VŠECHNA z následujících kritérií pro zařazení:

1. Pacientky starší 18 let.
2. Pacienti byli informováni o povaze studie, souhlasili s účastí ve studii a podepsali formulář informovaného souhlasu před účastí na jakýchkoli aktivitách souvisejících se studií.

3. Premenopauzální a postmenopauzální ženy. Premenopauzální ženy musí být léčeny analogem LHRH od předchozí registrace pacientky. Premenopauzální nebo postmenopauzální stav by měl být stanoven před zahájením studijní léčby letrozolem plus palbociklib na základě následující klasifikace:

   1. Postmenopauzální stav je definován buď jako:

      • Předchozí bilaterální ooforektomie; Nebo
      • Věk>60 let; Nebo
      • Věk < 60 let a amenorea po dobu 12 měsíců bez chemoterapie, tamoxifenu, toremifenu nebo ovariální suprese a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a estradiolu v postmenopauzálním rozmezí.
   2. Premenopauzální stav je definován jako všechny ženy, které nesplňují žádné z výše uvedených kritérií.
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
5. Histologicky potvrzená infiltrující rakovina prsu.
6. HR-pozitivní (estrogenový receptor [ER]-pozitivní a/nebo progesteronový receptor [PgR]-pozitivní) EBC (rakoviny prsu, které mají alespoň 10 % buněk pozitivních na ER a/nebo PgR). Stav ER a/nebo PgR bude centrálně potvrzen pomocí imunohistochemického (IHC) testování pro Allredovo skóre 6-8 alespoň u jednoho z nich.
7. Pacientky s HER2-negativním karcinomem prsu prostřednictvím in situ hybridizačního testu (fluorescenční in situ hybridizace [FISH], chromogenní in situ hybridizace [CISH] nebo stříbrem zesílená in situ hybridizace [SISH]) nebo negativní imunohistochemický stav 0, 1+, popř. 2+. Pokud je IHC 2+, je vyžadován negativní test hybridizace in situ (FISH, CISH nebo SISH).
8. Hladiny Ki67 ≥ 20 % potvrzené IHC testováním v centrální laboratoři.
9. Velikost tumoru > 2,0 cm (T2-4 podle TNM stagingového systému, ale vždy > 2,0 cm) mamografem, ultrazvukem prsu nebo magnetickou rezonancí prsu (MRI).
10. Pacientky musí mít onemocnění měřitelné mamografem a/nebo ultrazvukem prsu.
11. Pacienti se dvěma významnými lézemi (obě větší než 1 cm a větší než 1 cm vzdálenost mezi nimi) budou vyžadovat vzorek nádoru z obou lézí a správné předoperační označení obou. Aby byly registrovány, obě léze by měly splňovat kritéria pro zařazení 5 a 6 a budou předloženy oba vzorky nádoru. Pacient s více než 2 významnými lézemi nebude způsobilý.
12. Omezené postižení uzlin (N0-2, podle stagingového systému TNM), hodnoceno ultrazvukem. Biopsie sentinelové lymfatické uzliny nebo disekce axily jsou povoleny.
13. Žádné metastatické onemocnění (M0, podle stagingového systému TNM).
14. Dostupný materiál vzorku tkáně před léčbou (biopsie) (v parafínu fixovaný ve formalínu (FFPE) pro centrální potvrzení a vyhodnocení RS pomocí testu.
15. Pacientky souhlasí s odběrem tkáňové biopsie z primárního karcinomu prsu v době zařazení do studie (screening), v cyklu 1, 14. den léčby a po 24 týdnech (operace), nebo pokud se u nich objeví netolerovatelné vedlejší účinky, progrese onemocnění nebo ukončení léčby během 24 týdnů studijní léčby.
16. Žádná předchozí chemoterapie, endokrinní nebo radiační terapie pro současné onemocnění.

17. Přiměřená funkce orgánů:

    1. Hematologické: Počet bílých krvinek (WBC) ≥ 3,0 x 109/l, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, počet krevních destiček ≥ 75,0 x 109/l a hemoglobin ≥ 10,0 g/dl (≥ 6,2 mmol/l ).
    2. Jaterní: Bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy (x ULN) (nebo celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN nebo přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem); alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 násobek ULN; aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 3krát ULN.
    3. Renální: Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN.
18. Vyřešení všech akutních toxických účinků předchozích chirurgických zákroků na stupeň ≤1, jak je stanoveno NCI CTCAE v.5.0.

Kritéria vyloučení

Pacienti budou ze studie vyloučeni, pokud splní JAKÉKOLI z následujících kritérií:

1. Metastatická progrese (M1, podle stagingového systému TNM).
2. Významné postižení uzlin (N>2, podle stagingového systému TNM).
3. Nevelký nádor (T0-1, podle stagingového systému TNM).
4. Bilaterální karcinom prsu.
5. Zánětlivý karcinom (T4d, podle stagingového systému TNM).
6. Pacientka s multicentrickým nebo multifokálním (více než 2 léze) rakovinou prsu.
7. Excizní biopsie primárního nádoru.
8. Známá přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku palbociklibu.
9. Známá přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku letrozolu.
10. Pacienti nemohou polykat tablety.
11. Pacientky mají souběžnou malignitu nebo malignitu do pěti let od zařazení do studie s výjimkou karcinomu in situ děložního čípku, nemelanomového karcinomu kůže nebo karcinomu dělohy I. stadia. U jiných druhů rakoviny, u kterých se předpokládá nízké riziko recidivy, je nutná konzultace s lékařským monitorem.
12. Předchozí radioterapie na ipsilaterální hrudní stěně pro léčbu jakékoli jiné malignity.
13. Velký chirurgický zákrok (definovaný jako vyžadující celkovou anestezii) nebo významné traumatické poranění během čtyř týdnů od zahájení studijní léčby nebo pacienti, kteří se nezotabili z vedlejších účinků žádného velkého chirurgického zákroku, nebo pacienti, kteří mohou vyžadovat větší chirurgický zákrok v průběhu studie .
14. Mají závažnou souběžnou systémovou poruchu (tj. aktivní infekci včetně HIV nebo srdeční onemocnění) neslučitelnou se studií (podle uvážení zkoušejícího).
15. Pacienti s aktivní krvácivou diatézou, předchozí krvácivou diatézou nebo antikoagulační léčbou (použití nízkomolekulárního heparinu je povoleno, jakmile je použit jako profylaxe).
16. Anamnéza malabsorpčního syndromu nebo jiného stavu, který by interferoval s enterální absorpcí.
17. Chronická denní léčba kortikosteroidy v dávce ≥ 10 mg/den ekvivalentu methylprednisolonu (kromě inhalačních steroidů).
18. QTc interval > 480 ms na bazálních hodnoceních, osobní anamnéza syndromu dlouhého nebo krátkého QT, Brugadova syndromu nebo známé anamnézy prodloužení QTc nebo Torsade de Pointes (TdP).
19. Nekontrolované poruchy elektrolytů, které mohou zesílit účinky léku prodlužujícího QTc (tj. hypokalcémie, hypokalémie nebo hypomagnezémie).
20. Účast v léčebné fázi intervenční studie během 30 dnů před zahájením studijní léčby.