Letrozol neoadyuvante y palbociclib en pacientes con cáncer de mama en estadio II-IIIB, HR+, HER2 - (DxCARTES)

Criterios de inclusión

Los pacientes deben cumplir TODOS los siguientes criterios de inclusión para poder participar en el estudio:

1. Pacientes mujeres mayores de 18 años.
2. Los pacientes han sido informados sobre la naturaleza del estudio, han aceptado participar en el estudio y han firmado el formulario de consentimiento informado antes de participar en cualquier actividad relacionada con el estudio.

3. Mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas. Las mujeres premenopáusicas deben ser tratadas con análogos de LHRH desde el registro previo del paciente. Se debe haber establecido el estado premenopáusico o posmenopáusico antes de comenzar el tratamiento del estudio con letrozol más palbociclib según la siguiente clasificación:

   1. El estado posmenopáusico se define como:

      • ooforectomía bilateral previa; O
      • Edad>60 años; O
      • Edad <60 años y amenorrea durante 12 meses en ausencia de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno o supresión ovárica, y hormona estimulante del folículo (FSH) y estradiol en rango posmenopáusico.
   2. El estado premenopáusico se define como todas aquellas mujeres que no cumplen ninguno de los criterios anteriores.
4. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 1.
5. Cáncer de mama infiltrante confirmado histológicamente.
6. HR positivo (receptor de estrógeno [ER] positivo y/o receptor de progesterona [PgR] positivo) EBC (cánceres de mama que tienen al menos un 10 % de células con estadificación positiva para ER y/o PgR). El estado de ER y/o PgR se confirmará centralmente mediante pruebas de inmunohistoquímica (IHC) para una puntuación Allred de 6-8 en al menos uno de ellos.
7. Pacientes con cáncer de mama HER2 negativo mediante prueba de hibridación in situ (hibridación in situ fluorescente [FISH], hibridación in situ cromogénica [CISH] o hibridación in situ mejorada con plata [SISH]) o estado inmunohistoquímico negativo de 0, 1+ o 2+. Si IHC es 2+, se requiere una prueba de hibridación in situ negativa (FISH, CISH o SISH).
8. Niveles de Ki67 ≥ 20 % confirmados por pruebas IHC en un laboratorio central.
9. Tamaño del tumor > 2,0 cm (T2-4 según el sistema de estadificación TNM, pero siempre > 2,0 cm) por mamografía, ecografía mamaria o resonancia magnética (RM) mamaria.
10. Los pacientes deben tener una enfermedad medible mediante mamografía y/o ecografía mamaria.
11. Los pacientes con dos lesiones significativas (ambas mayores de 1 cm y con más de 1 cm de distancia entre ellas) requerirán una muestra tumoral de ambas lesiones y un marcado preoperatorio adecuado de ambas. Para ser registradas, ambas lesiones deben cumplir con los criterios de inclusión 5 y 6 y se enviarán muestras de ambos tumores. No serán elegibles pacientes con más de 2 lesiones significativas.
12. Limitada afectación ganglionar (N0-2, según sistema de estadificación TNM), valorada mediante ecografía. Se permite la biopsia del ganglio centinela o la disección axilar.
13. Sin enfermedad metastásica (M0, según sistema de estadificación TNM).
14. Material de muestra de tejido (biopsia) de pretratamiento disponible (fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) para confirmación central y evaluación RS por el Ensayo.
15. Los pacientes aceptan la recolección de una biopsia de tejido del cáncer de mama primario en el momento de la inclusión en el estudio (detección), en el día 14 del ciclo 1 de tratamiento y después de 24 semanas (cirugía), o si experimentan efectos secundarios intolerables, progresión de la enfermedad o retiro. durante 24 semanas de tratamiento del estudio.
16. Sin quimioterapia previa, terapia endocrina o radioterapia para la enfermedad actual.

17. Función adecuada del órgano:

    1. Hematológicos: recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 3,0 x 109/L, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5x 109/L, recuento de plaquetas ≥ 75,0 x109/L y hemoglobina ≥ 10,0 g/dL (≥ 6,2 mmol/L ).
    2. Hepático: Bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal (x ULN) (o bilirrubina total ≤ 3,0 x ULN o bilirrubina directa ≤ 1,5 x ULN en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado); fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 veces ULN; aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 3 veces el LSN.
    3. Renal: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN.
18. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de procedimientos quirúrgicos previos a grado ≤1 según lo determinado por NCI CTCAE v.5.0.

Criterio de exclusión

Los pacientes serán excluidos del estudio si cumplen ALGUNO de los siguientes criterios:

1. Progresión metastásica (M1, según sistema de estadificación TNM).
2. Afectación ganglionar sustancial (N>2, según el sistema de estadificación TNM).
3. Tumor no grande (T0-1, según sistema de estadificación TNM).
4. Carcinoma mamario bilateral.
5. Carcinoma inflamatorio (T4d, según sistema de estadificación TNM).
6. Paciente con cáncer de mama multicéntrico o multifocal (más de 2 lesiones).
7. Biopsia escisional del tumor primario.
8. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de palbociclib.
9. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de letrozol.
10. Pacientes incapaces de tragar comprimidos.
11. Los pacientes tienen una neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna dentro de los cinco años posteriores a la inscripción en el estudio, con la excepción de carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma de piel no melanoma o cáncer de útero en estadio I. Para otros cánceres considerados de bajo riesgo de recurrencia, se requiere una discusión con el Monitor Médico.
12. Radioterapia previa sobre la pared torácica ipsilateral para el tratamiento de cualquier otra neoplasia maligna.
13. Cirugía mayor (definida como la que requiere anestesia general) o lesión traumática significativa dentro de las cuatro semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio, o pacientes que no se han recuperado de los efectos secundarios de cualquier cirugía mayor, o pacientes que pueden requerir cirugía mayor durante el curso del estudio .
14. Tener un trastorno sistémico concomitante grave (es decir, infección activa, incluido el VIH, o enfermedad cardíaca) incompatible con el estudio (a criterio del investigador).
15. Pacientes con diátesis hemorrágica activa, antecedentes previos de diátesis hemorrágica o tratamiento anticoagulante (se permite el uso de heparina de bajo peso molecular siempre que se utilice con intención profiláctica).
16. Antecedentes de síndrome de malabsorción u otra afección que podría interferir con la absorción enteral.
17. Tratamiento crónico diario con corticoides a una dosis ≥ 10 mg/día equivalente de metilprednisolona (excluidos los esteroides inhalados).
18. Intervalo QTc > 480 ms en evaluaciones basales, antecedentes personales de síndrome de QT largo o corto, síndrome de Brugada o antecedentes conocidos de prolongación de QTc o Torsade de Pointes (TdP).
19. Trastornos electrolíticos no controlados que pueden agravar los efectos de un fármaco que prolonga el intervalo QTc (es decir, hipocalcemia, hipopotasemia o hipomagnesemia).
20. Participación en la fase de tratamiento de un ensayo de intervención dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.