Neoadjuvante letrozol en palbociclib bij patiënten met stadium II-IIIB borstkanker, HR+, HER2 - (DxCARTES)

IInclusiecriteria

Patiënten moeten aan ALLE volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

1. Vrouwelijke patiënten ouder dan 18 jaar.
2. Patiënten zijn geïnformeerd over de aard van het onderzoek, hebben ermee ingestemd deel te nemen aan het onderzoek en hebben het toestemmingsformulier ondertekend voorafgaand aan deelname aan studiegerelateerde activiteiten.

3. Premenopauzale en postmenopauzale vrouwen. Vrouwen in de pre-menopauze moeten worden behandeld met een LHRH-analoog sinds preregistratie van de patiënt. De premenopauzale of postmenopauzale status moet zijn vastgesteld voordat de studiebehandeling met letrozol plus palbociclib wordt gestart op basis van de volgende classificatie:

   1. Postmenopauzale status wordt gedefinieerd als:

      • Eerdere bilaterale ovariëctomie; Of
      • Leeftijd>60 jaar; Of
      • Leeftijd <60 jaar en amenorroe gedurende 12 maanden bij afwezigheid van chemotherapie, tamoxifen, toremifen of onderdrukking van de eierstokken, en follikelstimulerend hormoon (FSH) en oestradiol in postmenopauzaal bereik.
   2. Premenopauzale status wordt gedefinieerd als alle vrouwen die niet aan een van bovenstaande criteria voldoen.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 1.
5. Histologisch bevestigde infiltrerende borstkanker.
6. HR-positieve (oestrogeenreceptor [ER]-positieve en/of progesteronreceptor [PgR]-positieve) EBC's (borstkanker waarvan ten minste 10% van de cellen positief is voor ER en/of PgR). De ER- en/of PgR-status wordt centraal bevestigd door middel van immunohistochemie (IHC)-testen voor een Allred-score van 6-8 in ten minste één van hen.
7. Patiënten met HER2-negatieve borstkanker door in situ hybridisatietest (fluorescentie in situ hybridisatie [FISH], chromogene in situ hybridisatie [CISH] of met zilver versterkte in situ hybridisatie [SISH]) of negatieve immunohistochemische status van 0, 1+ of 2+. Als IHC 2+ is, is een negatieve in situ hybridisatietest (FISH, CISH of SISH) vereist.
8. Ki67-waarden ≥ 20% bevestigd door IHC-testen in een centraal laboratorium.
9. Tumorgrootte > 2,0 cm (T2-4 volgens TNM-stadiëringssysteem, maar altijd > 2,0 cm) door middel van mammografie, echografie van de borst of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de borst.
10. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben op mammografie en/of echografie van de borst.
11. Patiënten met twee significante laesies (beide groter dan 1 cm en met een onderlinge afstand van meer dan 1 cm) hebben een tumormonster van beide laesies nodig en een goede preoperatieve markering van beide. Om te worden geregistreerd, moeten beide laesies voldoen aan inclusiecriteria 5 en 6 en moeten beide tumormonsters worden ingediend. Patiënten met meer dan 2 significante laesies komen niet in aanmerking.
12. Beperkte knooppuntbetrokkenheid (N0-2, volgens TNM-stadiëringssysteem), beoordeeld met echografie. Schildwachtklierbiopsie of okseldissectie zijn toegestaan.
13. Geen uitgezaaide ziekte (M0, volgens TNM-stadiëringssysteem).
14. Beschikbaar weefselmonstermateriaal (biopsie) voor de behandeling (formaline-gefixeerd in paraffine ingebed (FFPE) voor centrale bevestiging en RS-evaluatie door de assay.
15. Patiënten gaan akkoord met het afnemen van weefselbiopten van de primaire borstkanker op het moment van opname in het onderzoek (screening), tijdens cyclus 1, dag 14 van de behandeling en na 24 weken (chirurgie), of als ze ondraaglijke bijwerkingen ervaren, ziekteprogressie of stoppen gedurende 24 weken studiebehandeling.
16. Geen eerdere chemotherapie, endocriene of bestralingstherapie voor de huidige ziekte.

17. Adequate orgaanfunctie:

    1. Hematologisch: Aantal witte bloedcellen (WBC) ≥ 3,0 x 109/L, absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5x 109/L, aantal bloedplaatjes ≥ 75,0 x109/L en hemoglobine ≥ 10,0 g/dL (≥ 6,2 mmol/L ).
    2. Lever: bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (x ULN) (of totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN of direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN bij patiënten met het goed gedocumenteerde syndroom van Gilbert); alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 keer ULN; aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 3 keer ULN.
    3. Nier: serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN.
18. Resolutie van alle acute toxische effecten van eerdere chirurgische ingrepen tot graad ≤1 zoals bepaald door de NCI CTCAE v.5.0.

Uitsluitingscriteria

Patiënten worden uitgesloten van het onderzoek als ze voldoen aan EEN van de volgende criteria:

1. Gemetastaseerde progressie (M1, volgens TNM-stadiëringssysteem).
2. Substantiële knooppuntbetrokkenheid (N>2, volgens TNM-stadiëringssysteem).
3. Niet-grote tumor (T0-1, volgens TNM-stadiëringssysteem).
4. Bilateraal mammacarcinoom.
5. Ontstekingscarcinoom (T4d, volgens TNM-stadiëringssysteem).
6. Patiënt met multicentrische of multifocale (meer dan 2 laesies) borstkanker.
7. Excisiebiopsie van de primaire tumor.
8. Bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van palbociclib.
9. Bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van letrozol.
10. Patiënten die geen tabletten kunnen slikken.
11. Patiënten hebben een gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen vijf jaar na deelname aan het onderzoek, met uitzondering van carcinoom in situ van de cervix, niet-melanoom huidcarcinoom of stadium I baarmoederkanker. Voor andere kankers waarvan wordt aangenomen dat ze een laag risico op herhaling hebben, is overleg met de Medische Monitor vereist.
12. Eerdere radiotherapie op de ipsilaterale borstwand voor de behandeling van elke andere maligniteit.
13. Grote operatie (gedefinieerd als waarvoor algehele anesthesie nodig is) of significant traumatisch letsel binnen vier weken na aanvang van de studiebehandeling, of patiënten die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een grote operatie, of patiënten die mogelijk een grote operatie nodig hebben in de loop van de studie .
14. Een ernstige bijkomende systemische stoornis hebben (d.w.z. actieve infectie inclusief HIV, of hartziekte) die onverenigbaar is met het onderzoek (ter beoordeling van de onderzoeker).
15. Patiënten met een actieve bloedingsdiathese, een voorgeschiedenis van bloedingsdiathese of een antistollingsbehandeling (het gebruik van laagmoleculaire heparine is toegestaan ​​zodra het wordt gebruikt als profylaxe).
16. Geschiedenis van het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de enterale absorptie zou verstoren.
17. Chronische dagelijkse behandeling met corticosteroïden met een dosis van ≥ 10 mg/dag methylprednisolonequivalent (exclusief inhalatiesteroïden).
18. QTc-interval > 480 msec bij basale beoordelingen, persoonlijke voorgeschiedenis van lang of kort QT-syndroom, Brugada-syndroom of bekende voorgeschiedenis van QTc-verlenging of Torsade de Pointes (TdP).
19. Ongecontroleerde elektrolytenstoornissen die de effecten van een QTc-verlengend medicijn kunnen verergeren (d.w.z. hypocalciëmie, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie).
20. Deelname aan de behandelingsfase van een interventioneel onderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.