Letrozol Neoadjuvante e Palbociclibe em Pacientes com Câncer de Mama Estágio II-IIIB, HR+, HER2 - (DxCARTES)

Critérios de inclusão

Os pacientes devem atender a TODOS os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para inscrição no estudo:

1. Pacientes do sexo feminino maiores de 18 anos.
2. Os pacientes foram informados sobre a natureza do estudo, concordaram em participar do estudo e assinaram o formulário de consentimento informado antes da participação em qualquer atividade relacionada ao estudo.

3. Mulheres na pré e pós-menopausa. As mulheres na pré-menopausa devem ser tratadas com o análogo de LHRH desde o pré-registro do paciente. O estado de pré ou pós-menopausa deve ter sido estabelecido antes de iniciar o tratamento do estudo com letrozol mais palbociclibe com base na seguinte classificação:

   1. O estado pós-menopausa é definido como:

      • Ooforectomia bilateral prévia; Ou
      • Idade>60 anos; Ou
      • Idade <60 anos e amenorreica por 12 meses na ausência de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno ou supressão ovariana e hormônio folículo-estimulante (FSH) e estradiol na faixa pós-menopausa.
   2. O status de pré-menopausa é definido como todas aquelas mulheres que não atendem a nenhum dos critérios acima.
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
5. Câncer de mama infiltrado histologicamente confirmado.
6. HR-positivo (receptor de estrogênio [ER]-positivo e/ou receptor de progesterona [PgR]-positivo) EBCs (câncer de mama com pelo menos 10% de células com estadiamento positivo para ER e/ou PgR). O status de ER e/ou PgR será confirmado centralmente usando teste de imuno-histoquímica (IHC) para uma pontuação Allred de 6-8 em pelo menos um deles.
7. Pacientes com câncer de mama HER2-negativo através do teste de hibridização in situ (hibridização in situ fluorescente [FISH], hibridização in situ cromogênica [CISH] ou hibridização in situ aprimorada com prata [SISH]) ou estado imuno-histoquímico negativo de 0, 1+ ou 2+. Se o IHC for 2+, é necessário um teste de hibridação in situ negativo (FISH, CISH ou SISH).
8. Níveis de Ki67 ≥ 20% confirmados por teste IHC em um laboratório central.
9. Tamanho do tumor > 2,0 cm (T2-4 de acordo com o sistema de estadiamento TNM, mas sempre > 2,0 cm) por mamografia, ultrassonografia mamária ou ressonância magnética (RM) mamária.
10. Os pacientes devem ter uma doença mensurável por mamografia e/ou ultrassom de mama.
11. Pacientes com duas lesões significativas (ambas maiores que 1 cm e com mais de 1 cm de distância entre elas) necessitarão de amostra tumoral de ambas as lesões e marcação pré-operatória adequada de ambas. Para serem registradas, ambas as lesões devem preencher os critérios de inclusão 5 e 6 e ambas as amostras de tumor serão enviadas. Paciente com mais de 2 lesões significativas não serão elegíveis.
12. Envolvimento limitado de linfonodos (N0-2, de acordo com o sistema de estadiamento TNM), avaliado por ultrassom. Biópsia de linfonodo sentinela ou dissecção axilar são permitidas.
13. Sem doença metastática (M0, de acordo com o sistema de estadiamento TNM).
14. Material de amostra de tecido pré-tratamento disponível (biópsia) (fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) para confirmação central e avaliação de RS pelo Ensaio).
15. As pacientes concordam com a coleta de biópsia de tecido do câncer de mama primário no momento da inclusão no estudo (triagem), no ciclo 1, dia 14 do tratamento e após 24 semanas (cirurgia) ou se apresentarem efeitos colaterais intoleráveis, progressão da doença ou retirada durante 24 semanas de tratamento do estudo.
16. Sem quimioterapia prévia, terapia endócrina ou radioterapia para a doença atual.

17. Função adequada dos órgãos:

    1. Hematológico: contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥ 3,0 x 109/L, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5x 109/L, contagem de plaquetas ≥ 75,0 x109/L e hemoglobina ≥ 10,0 g/dL (≥ 6,2 mmol/L ).
    2. Hepático: Bilirrubina ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (x LSN) (ou bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN ou bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada); fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 vezes LSN; aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 3 vezes LSN.
    3. Renal: Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN.
18. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos de procedimentos cirúrgicos anteriores para grau ≤1 conforme determinado pelo NCI CTCAE v.5.0.

Critério de exclusão

Os pacientes serão excluídos do estudo se atenderem a QUALQUER um dos seguintes critérios:

1. Progressão metastática (M1, de acordo com o sistema de estadiamento TNM).
2. Envolvimento ganglionar substancial (N>2, de acordo com o sistema de estadiamento TNM).
3. Tumor não grande (T0-1, de acordo com o sistema de estadiamento TNM).
4. Carcinoma de mama bilateral.
5. Carcinoma inflamatório (T4d, de acordo com o sistema de estadiamento TNM).
6. Paciente com câncer de mama multicêntrico ou multifocal (mais de 2 lesões).
7. Biópsia excisional do tumor primário.
8. Hipersensibilidade conhecida a qualquer excipiente de palbociclibe.
9. Hipersensibilidade conhecida a qualquer excipiente de letrozol.
10. Pacientes incapazes de engolir comprimidos.
11. Os pacientes têm uma malignidade ou malignidade concomitante dentro de cinco anos da inscrição no estudo, com exceção de carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma de pele não melanoma ou câncer uterino em estágio I. Para outros cânceres considerados de baixo risco de recorrência, é necessária a discussão com o Monitor Médico.
12. Radioterapia prévia na parede torácica ipsilateral para tratamento de qualquer outra malignidade.
13. Cirurgia de grande porte (definida como requerendo anestesia geral) ou lesão traumática significativa dentro de quatro semanas após o início do tratamento do estudo, ou pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte, ou pacientes que podem necessitar de cirurgia de grande porte durante o estudo .
14. Ter um distúrbio sistêmico grave concomitante (ou seja, infecção ativa, incluindo HIV ou doença cardíaca) incompatível com o estudo (a critério do investigador).
15. Pacientes com diátese hemorrágica ativa, história prévia de diátese hemorrágica ou tratamento anticoagulante (o uso de heparina de baixo peso molecular é permitido desde que seja usado como intenção profilática).
16. História de síndrome de má absorção ou outra condição que possa interferir na absorção enteral.
17. Tratamento diário crônico com corticosteroides com dose ≥ 10mg/dia equivalente a metilprednisolona (excluindo esteroides inalatórios).
18. Intervalo QTc > 480 ms em avaliações basais, história pessoal de síndrome de QT longo ou curto, síndrome de Brugada ou história conhecida de prolongamento de QTc ou Torsade de Pointes (TdP).
19. Distúrbios eletrolíticos descontrolados que podem agravar os efeitos de um medicamento que prolonga o intervalo QTc (isto é, hipocalcemia, hipocalemia ou hipomagnesemia).
20. Participação na fase de tratamento de um estudo intervencionista dentro de 30 dias antes do início do tratamento do estudo.