Letrozolo neoadiuvante e palbociclib in pazienti con carcinoma mammario in stadio II-IIIB, HR+, HER2 - (DxCARTES)

Criteri di inclusione

I pazienti devono soddisfare TUTTI i seguenti criteri di inclusione per essere idonei per l'arruolamento nello studio:

1. Pazienti di sesso femminile di età superiore ai 18 anni.
2. I pazienti sono stati informati sulla natura dello studio, hanno accettato di partecipare allo studio e hanno firmato il modulo di consenso informato prima della partecipazione a qualsiasi attività correlata allo studio.

3. Donne in premenopausa e postmenopausa. Le donne in premenopausa devono essere trattate con l'analogo LHRH fin dalla pre-registrazione della paziente. Lo stato di premenopausa o postmenopausa deve essere stabilito prima di iniziare il trattamento in studio con letrozolo più palbociclib sulla base della seguente classificazione:

   1. Lo stato postmenopausale è definito come:

      • Precedente ovariectomia bilaterale; O
      • Età>60 anni; O
      • Età <60 anni e amenorrea da 12 mesi in assenza di chemioterapia, tamoxifene, toremifene o soppressione ovarica e ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo in postmenopausa.
   2. Lo stato di premenopausa è definito come tutte quelle donne che non soddisfano nessuno dei criteri di cui sopra.
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
5. Carcinoma mammario infiltrante confermato istologicamente.
6. HR-positivi (recettore degli estrogeni [ER]-positivo e/o recettore del progesterone [PgR]-positivo) EBC (tumori al seno che hanno almeno il 10% di stadiazione cellulare positiva per ER e/o PgR). Lo stato di ER e/o PgR sarà confermato centralmente mediante test di immunoistochimica (IHC) per un punteggio Allred di 6-8 in almeno uno di essi.
7. Pazienti con carcinoma mammario HER2-negativo mediante test di ibridazione in situ (ibridazione in situ fluorescente [FISH], ibridazione cromogenica in situ [CISH] o ibridazione in situ potenziata con argento [SISH]) o stato immunoistochimico negativo di 0, 1+ o 2+. Se IHC è 2+, è necessario un test di ibridazione in situ negativo (FISH, CISH o SISH).
8. Livelli di Ki67 ≥ 20% confermati dai test IHC in un laboratorio centrale.
9. Dimensioni del tumore > 2,0 cm (T2-4 secondo il sistema di stadiazione TNM, ma sempre > 2,0 cm) mediante mammografia, ecografia mammaria o risonanza magnetica mammaria (MRI).
10. I pazienti devono avere una malattia misurabile mediante mammografia e/o ecografia mammaria.
11. I pazienti con due lesioni significative (entrambe più grandi di 1 cm e con più di 1 cm di distanza tra loro) richiederanno un campione di tumore da entrambe le lesioni e un'appropriata marcatura preoperatoria di entrambe. Per essere registrate, entrambe le lesioni devono soddisfare i criteri di inclusione 5 e 6 e verranno inviati entrambi i campioni tumorali. Il paziente con più di 2 lesioni significative non sarà idoneo.
12. Coinvolgimento linfonodale limitato (N0-2, secondo il sistema di stadiazione TNM), valutato mediante ecografia. Sono consentite la biopsia del linfonodo sentinella o la dissezione ascellare.
13. Nessuna malattia metastatica (M0, secondo il sistema di stadiazione TNM).
14. Materiale disponibile per campioni di tessuto pre-trattamento (biopsia) (fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) per la conferma centrale e la valutazione RS mediante il dosaggio.
15. I pazienti acconsentono alla raccolta della biopsia tissutale dal carcinoma mammario primario al momento dell'inclusione nello studio (screening), al ciclo 1 giorno 14 di trattamento e dopo 24 settimane (chirurgia), o se manifestano effetti collaterali intollerabili, progressione della malattia o si ritirano durante 24 settimane di trattamento in studio.
16. Nessuna precedente chemioterapia, endocrina o radioterapia per la malattia in corso.

17. Adeguata funzione degli organi:

    1. Ematologici: conta leucocitaria (WBC) ≥ 3,0 x 109/L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, conta piastrinica ≥ 75,0 x 109/L ed emoglobina ≥ 10,0 g/dL (≥ 6,2 mmol/L ).
    2. Epatico: Bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (x ULN) (o bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN o bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata); fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 volte ULN; aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 3 volte ULN.
    3. Renale: creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN.
18. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di procedure chirurgiche precedenti al grado ≤1 come determinato dall'NCI CTCAE v.5.0.

Criteri di esclusione

I pazienti saranno esclusi dallo studio se soddisfano QUALSIASI dei seguenti criteri:

1. Progressione metastatica (M1, secondo il sistema di stadiazione TNM).
2. Coinvolgimento linfonodale sostanziale (N>2, secondo il sistema di stadiazione TNM).
3. Tumore non grande (T0-1, secondo il sistema di stadiazione TNM).
4. Carcinoma mammario bilaterale.
5. Carcinoma infiammatorio (T4d, secondo il sistema di stadiazione TNM).
6. Paziente con carcinoma mammario multicentrico o multifocale (più di 2 lesioni).
7. Biopsia escissionale del tumore primitivo.
8. Ipersensibilità nota a qualsiasi eccipiente palbociclib.
9. Ipersensibilità nota a qualsiasi eccipiente letrozolo.
10. Pazienti incapaci di deglutire le compresse.
11. - I pazienti hanno un tumore maligno o un tumore maligno concomitante entro cinque anni dall'arruolamento nello studio, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice, del carcinoma cutaneo non melanoma o del carcinoma uterino in stadio I. Per altri tumori considerati a basso rischio di recidiva è necessaria la discussione con il Medical Monitor.
12. Precedente radioterapia sulla parete toracica omolaterale per il trattamento di qualsiasi altra neoplasia.
13. Chirurgia maggiore (definita come che richiede anestesia generale) o lesioni traumatiche significative entro quattro settimane dall'inizio del trattamento in studio, o pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di qualsiasi intervento chirurgico maggiore, o pazienti che potrebbero richiedere un intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio .
14. Avere un grave disturbo sistemico concomitante (ad esempio, infezione attiva incluso l'HIV o malattia cardiaca) incompatibile con lo studio (a discrezione dello sperimentatore).
15. Pazienti con diatesi emorragica attiva, storia pregressa di diatesi emorragica o trattamento anticoagulante (l'uso di eparina a basso peso molecolare è consentito non appena utilizzato come intenzione di profilassi).
16. Storia di sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento enterale.
17. Trattamento giornaliero cronico con corticosteroidi con una dose di ≥ 10 mg/die di metilprednisolone equivalente (esclusi gli steroidi inalatori).
18. Intervallo QTc > 480 msec alle valutazioni basali, storia personale di sindrome del QT lungo o corto, sindrome di Brugada o storia nota di prolungamento dell'intervallo QTc o torsione di punta (TdP).
19. Disturbi elettrolitici incontrollati che possono aggravare gli effetti di un farmaco che prolunga l'intervallo QTc (cioè ipocalcemia, ipokaliemia o ipomagnesemia).
20. Partecipazione alla fase di trattamento di uno studio interventistico entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.