Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Otevřená, randomizovaná, multicentrická studie Encorafenib + Binimetinib hodnotící režim standardních dávek a vysokých dávek u pacientů s metastázami melanomu v mozku s mutantem BRAFV600 (POLARIS)

30. května 2023 aktualizováno: Pfizer

Fáze 2, otevřená, randomizovaná, multicentrická studie enkorafenibu + binimetinibu hodnotící režim standardních dávek a vysokých dávek u pacientů s metastázami BRAFV600-mutantního melanomu v mozku

Toto je multicentrická, randomizovaná otevřená studie fáze 2 k posouzení bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetiky (PK) 2 dávkovacích režimů kombinace enkorafenib + binimetinib u pacientů s BRAFV600-mutantním melanomem s mozkovými metastázami. Bude zahrnuto přibližně 100 pacientů, včetně 9 pacientů v bezpečnostním úvodu v rameni s vysokou dávkou léčby. Po období screeningu bude léčba podávána ve 28denních cyklech a bude pokračovat až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity, odvolání souhlasu, zahájení následné protinádorové terapie a smrti.

Přehled studie

Postavení

Ukončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

13

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Argentina
      • Caba, Argentina, C1121ABE
        • Fundacion CIDEA
    • Ciudad Autónoma DE Buenosaires
      • Buenos Aires, Ciudad Autónoma DE Buenosaires, Argentina, CP1426ANZ
        • Instituto Medico Especializado Alexander Fleming
    • Santa FE
      • Rosario, Santa FE, Argentina, S2000KZE
        • Instituto de Oncologia de Rosario
  • Austrálie
    • New South Wales
      • Crows Nest, New South Wales, Austrálie, 2065
        • Crows Nest Eye Surgery
      • North Sydney, New South Wales, Austrálie, 2060
        • Melanoma Institute Australia
      • Wollstonecraft, New South Wales, Austrálie, 2065
        • Mater Imaging
      • st Leonards, New South Wales, Austrálie, 2065
        • Royal north shore center hospital dermatology clinics
  • Belgie
    • Antwerpen
      • Edegem, Antwerpen, Belgie, 2650
        • UZ Antwerpen
  • Itálie
      • Napoli, Itálie, 80131
        • S.C. Cardiologia
      • Napoli, Itálie, 80131
        • S.C. Farmacia
      • Napoli, Itálie, 80131
        • S.C. Medicina Nucleare e Terapia Metabolica
      • Napoli, Itálie, 80131
        • SC Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative
      • Napoli, Itálie, 80131
        • U.O. Radiodiagnostica 1
    • Naples
      • Napoli, Naples, Itálie, 80131
        • Azienda Universitaria Policlinico Federico II
  • Spojené státy
    • California
      • Los Angeles, California, Spojené státy, 90025
        • The Angeles Clinic and Research Institute, A Cedars-Sinai Affiliate
      • San Francisco, California, Spojené státy, 94143
        • UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center
      • Santa Monica, California, Spojené státy, 90404
        • The Retina Partners
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Spojené státy, 80045
        • University of Colorado Hospital
      • Aurora, Colorado, Spojené státy, 80045
        • Rocky Mountain Lions Eye Institute (RMLEI)
      • Aurora, Colorado, Spojené státy, 80045
        • University of Colorado Denver CTO/CTRC - Outpatient.
      • Aurora, Colorado, Spojené státy, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Cancer Pavilion (ACP)
      • Aurora, Colorado, Spojené státy, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Outpatient Pavilion
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Spojené státy, 97239
        • OHSU Center for Health and Healing
      • Portland, Oregon, Spojené státy, 97239-3011
        • Oregon Health & Science University Center for Health & Healing 2
    • Texas
      • Houston, Texas, Spojené státy, 77030
        • MD Anderson Cancer Center

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

14 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Klíčová kritéria pro zařazení:

  • Histologicky potvrzená diagnóza kožního melanomu s metastázami do mozku.
  • Přítomnost protoonkogenu B-RAF, mutace V600 (BRAFV600) v nádorové tkáni dříve stanovená lokální PCR nebo analýzou založenou na NGS kdykoli před Screeningem nebo centrální laboratoří během Screeningu.
  • Musí mít alespoň 1 parenchymální mozkovou lézi ≥ 0,5 cm a ≤ 4 cm, definovanou jako léze zvyšující kontrast při zobrazování magnetickou rezonancí (MRI), kterou lze přesně změřit alespoň v 1 rozměru. (Měřitelné intrakraniální léze, které byly dříve ozářeny a u kterých nebylo prokázáno, že po ozáření progredují, by neměly být považovány za cílové léze).

  • Pacienti mohli dříve dostávat následující terapie:

    1. Bezpečnostní úvod, fáze 2 randomizována, fáze 2 skupina A, kohorta 1: Mohli podstoupit předchozí lokální terapii mozkových metastáz včetně, ale bez omezení na operace mozku, radioterapii celého mozku, stereotaktickou radioterapii nebo stereotaktickou radiochirurgii. Jsou povoleny vícenásobné lokální (mozkové) terapie nebo kombinace lokálních terapií. U pacientů, kteří dostávají lokální léčbu všech mozkových lézí (včetně WBRT), je nutná progrese již existujících lézí na základě RECIST 1.1 (> 20% nárůst nejdelšího průměru na základním skenu) nebo nové měřitelné léze. U pacientů, kteří dostávají lokální terapii pro některé, ale ne všechny léze, není progrese onemocnění na základě RECIST 1.1 vyžadována, pokud existují zbývající mozkové léze, které jsou měřitelné a nebyly dříve léčeny.
    2. Skupina A fáze 2: Skupina 2 bez předchozí lokální terapie (např. operace mozku, kraniotomie, SRS nebo SRT) pro mozkové metastázy.
    3. Všichni pacienti (Safety Lead-In a Phase 2): Mohli podstoupit předchozí imunoterapii.
    4. Všichni pacienti (Safety Lead-In a Phase 2): Pokud souběžně dostávají kortikosteroidy, musí být na stabilní nebo klesající dávce po dobu nejméně 2 týdnů před první dávkou studijní léčby (až do celkové denní dávky 4 mg dexametazonu nebo ekvivalentu) .
  • Stav výkonnosti onkologické skupiny východní spolupráce (ECOG PS) 0 nebo 1 a Karnofského skóre ≥ 80
  • Přiměřená kostní dřeň, funkce orgánů a laboratorní parametry

Klíčová kritéria vyloučení:

  • Pacienti se symptomatickými mozkovými metastázami.
  • Uveální nebo slizniční melanom.
  • Leptomeningeální metastázy v anamnéze nebo v současnosti.
  • Léčba SRS nebo kraniotomie během 14 dnů před zahájením studijní léčby nebo léčba ozařováním celého mozku během 28 dnů před studovanou léčbou. U pacientů, kteří podstoupili lokální léčbu, by mělo dojít k úplnému uzdravení bez neurologických následků.

  • Jedna z následujících možností:

    1. Radiační terapie nemozkových viscerálních metastáz během 2 týdnů před zahájením studijní léčby;
    2. Kontinuální nebo intermitentní malomolekulární terapeutika nebo zkoumaná činidla během 5 poločasů léčiva (nebo během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, pokud poločas není znám).
  • Pacienti léčení v adjuvantní léčbě inhibitorem(i) BRAF nebo MEK < 6 měsíců před zařazením. Pacienti, kteří dostávali inhibitory BRAF nebo MEK v metastatické léčbě, jsou vyloučeni.
  • Před zahájením studijní léčby se pacient nezotavil na ≤ 1. stupeň z toxických účinků předchozí terapie.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Sekvenční přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Rameno standardní dávky

Pacienti ve větvi se standardní dávkou budou dostávat enkorafenib a binimetinib ve 28denních cyklech.

  • 450 mg enkorafenibu perorálně jednou denně (QD)
  • 45 mg binimetinibu perorálně dvakrát denně (BID)

Pacientům, kteří jsou schopni tolerovat standardní dávku během prvních 4 týdnů léčby (1. cyklus), by měla být dávka zvýšena na 600 mg enkorafenibu QD plus 45 mg binimetinibu dvakrát denně za předpokladu, že splňují kritéria definovaná protokolem.
Lék: enkorafenib
užívané ústně
Lék: binimetinib
užívané ústně
Experimentální: Rameno s vysokou dávkou

Pacienti ve větvi s vysokými dávkami budou dostávat enkorafenib a binimetinib ve 28denních cyklech.

  • 300 mg enkorafenibu perorálně dvakrát denně (BID)
  • 45 mg binimetinibu perorálně dvakrát denně (BID)
Lék: enkorafenib
užívané ústně
Lék: binimetinib
užívané ústně

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Počet účastníků s toxicitou omezující dávku (DLT): Bezpečnostní úvodní fáze (SLI)
Časové okno: Cyklus 1 fáze SLI (až 28 dní)
DLT: jakákoli nežádoucí příhoda (AE) nebo laboratorní abnormalita nevysvětlená základním onemocněním/progresí onemocnění/interkurentním onemocněním/současnou léčbou/vedoucí k neschopnosti tolerovat 75 % plánované dávky binimetinibu nebo enkorafenibu během cyklu 1. Ejekční frakce levé komory (LVEF ) >10 %, stupeň (G) >=3 srdeční poruchy; G3/4 hypertenzní vaskulární poruchy; G3/4 vyrážka, kožní reakce ruka noha, fotosenzitivita; G3/4 průjem, nevolnost/zvracení Celkový bilirubin (TBL) G>=3 (>3,0*horní hranice normy [ULN)]);AST/ALT>5-8*ULN>5 dní,>8*ULN,> 3*ULN souběžná TBL>2*ULN;G>=3 sérový kreatinin, elevace CK, prodloužení EKG QTcF,G3 troponin, elektrolyt>72 hodin,G3/4 amyláza/lipáza.G4 ANC, počet krevních destiček>7 dní;G3/ 4 počet trombocytů, ostatní AE kromě lymfopenie. G>=3 retinopatie, jiná porucha>21 dní; G2 uveitida/bolest oka/rozmazané vidění/snížená zraková ostrost; G4 jiná porucha; Jiné hematologické/nehematologické G>=3 AE. Toto výsledné měřítko bylo plánováno analyzovat pouze ve fázi SLI.
Cyklus 1 fáze SLI (až 28 dní)
Počet účastníků s nežádoucími příhodami, které se objevily při léčbě, klasifikované podle National Cancer Institute Společná kritéria toxicity pro nežádoucí příhody (NCI _CTCAE) Verze (v) 4.03: Fáze SLI
Časové okno: 1. den dávkování až 30 dní po poslední dávce studovaného léku ve fázi SLI, maximální trvání až 10,4 měsíce
AE: jakákoliv nežádoucí lékařská událost u účastníka, který dostal studovaný lék, bez ohledu na možnost příčinné souvislosti. TEAE: příhody mezi první dávkou studovaného léku až do 30 dnů po poslední dávce, které chyběly před léčbou nebo které se zhoršily vzhledem ke stavu před léčbou nebo zahájení následné protinádorové lékové terapie mínus 1 den, podle toho, co nastalo dříve. Hodnocení podle NCI CTCAE v.4.03: Stupeň 1 = asymptomatický nebo mírný, pouze klinická nebo diagnostická pozorování, intervence není indikována; Stupeň 2 = indikovaná střední, minimální, lokální nebo neinvazivní intervence omezující věkově přiměřené instrumentální aktivity denního života (ADL); Stupeň 3 = závažný nebo lékařsky významný, ale bezprostředně život neohrožující, hospitalizace nebo prodloužení stávající hospitalizace indikované, invalidizující, omezující sebepéče ADL; 4. stupeň = život ohrožující následek, indikován urgentní zásah; Stupeň 5 = úmrtí související s AE. Byl hlášen počet účastníků s AE na maximální stupně.
1. den dávkování až 30 dní po poslední dávce studovaného léku ve fázi SLI, maximální trvání až 10,4 měsíce
Počet účastníků s abnormalitami hepatologických laboratorních testů: Fáze SLI
Časové okno: Výchozí stav (den 1) až 30 dní po poslední dávce studovaného léku ve fázi SLI, maximální trvání až 10,4 měsíce
Hepatologické laboratorní abnormality zahrnovaly následující parametry: alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST), ALT nebo AST větší nebo rovno (>=) 3*horní limit normální (ULN), >=5*ULN, >=10* ULN, >=20*ULN; celkový bilirubin (TBILI): >=2*ULN; ALT >=3*ULN a TBILI >=2*ULN; AST >=3*ULN a TBILI >=2*ULN; ALT nebo AST >=3*ULN a TBILI >=2*ULN; ALT nebo AST >=3*ULN a TBILI >=2*ULN a ALP >2*ULN; ALT nebo AST >=3*ULN a TBILI >=2*ULN a ALP <=2*ULN nebo chybí. Byly hlášeny pouze ty parametry laboratorního testu, ve kterých měl data alespoň 1 účastník.
Výchozí stav (den 1) až 30 dní po poslední dávce studovaného léku ve fázi SLI, maximální trvání až 10,4 měsíce
Počet účastníků s posunem od výchozí hodnoty pro abnormality hematologických a koagulačních laboratorních testů na základě NCI-CTCAE v4.03: Fáze SLI
Časové okno: Výchozí stav (den 1) až 30 dní po poslední dávce studovaného léku ve fázi SLI, maximální trvání až 10,4 měsíce
Hematologické a koagulační laboratorní vyšetření zahrnovalo: prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času, anémie, zvýšení hemoglobinu, zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR), leukocytózu, snížení počtu lymfocytů, zvýšení počtu lymfocytů, snížení počtu neutrofilů, snížení počtu krevních destiček a snížení počtu bílých krvinek. Laboratorní výsledky byly kategoricky shrnuty podle kritérií NCI-CTCAE v4.03. Stupeň 1 = mírný; Stupeň 2= střední; Stupeň 3 = závažný a stupeň 4 = život ohrožující nebo invalidizující. Stupeň 0 byl přiřazen všem chybějícím hodnotám, které nebyly hodnoceny jako 1 nebo vyšší podle kritérií CTCAE. Byl hodnocen počet účastníků s posunem od výchozí hodnoty pro hematologický a koagulační laboratorní test. Byly hlášeny pouze ty parametry laboratorního testu, ve kterých měl data alespoň 1 účastník.
Výchozí stav (den 1) až 30 dní po poslední dávce studovaného léku ve fázi SLI, maximální trvání až 10,4 měsíce
Počet účastníků s posunem od základní linie pro abnormality biochemických laboratorních testů na základě NCI-CTCAE v4.03: fáze SLI
Časové okno: Výchozí stav (den 1) až 30 dní po poslední dávce studovaného léku ve fázi SLI, maximální trvání až 10,4 měsíce
Biochemické laboratorní testy zahrnovaly: zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení bilirubinu v krvi, zvýšení kreatinkinázy (CK), zvýšení kreatininu, hyperkalcémie, hyperglykémie, hyperkalémie, hypermagnezémie, hypernatremie, hypoalbuminémie, hypoglykémie, hypoglykémie, hypoglykémie, hypokalcémie, hypokalcémie hyponatremie, hypofosfatemie, zvýšení lipázy a zvýšení sérové ​​amylázy. Laboratorní výsledky byly kategoricky shrnuty podle kritérií NCI-CTCAE v4.03. Stupeň 1 = mírný; Stupeň 2= střední; Stupeň 3 = závažný a stupeň 4 = život ohrožující nebo invalidizující. Stupeň 0 byl přiřazen všem chybějícím hodnotám, které nebyly hodnoceny jako 1 nebo vyšší podle kritérií CTCAE. Byl hodnocen počet účastníků s posunem od výchozí hodnoty pro biochemický laboratorní test. Byly hlášeny pouze ty parametry laboratorního testu, ve kterých měl data alespoň 1 účastník.
Výchozí stav (den 1) až 30 dní po poslední dávce studovaného léku ve fázi SLI, maximální trvání až 10,4 měsíce
Počet účastníků s výraznými abnormálními vitálními funkcemi: Fáze SLI
Časové okno: Výchozí stav (den 1) až 30 dní po poslední dávce studovaného léku ve fázi SLI, maximální trvání až 10,4 měsíce
Vitální funkce zahrnovaly: systolický a diastolický krevní tlak (BP), tepovou frekvenci, hmotnost a teplotu. Systolický a diastolický TK byl měřen v milimetrech rtuti (mmHg) na základě kritérií: Vysoký systolický TK:>=160 mmHg a zvýšení >=20 mmHg od výchozí hodnoty;Vysoký diastolický TK:>=100 mmHg a zvýšení>=15 mmHg od výchozí hodnoty;Nízký systolický TK:<=90 mmHg s poklesem od výchozí hodnoty >=20 mmHg;Nízký diastolický TK:<=50 mmHg s poklesem od výchozí hodnota >=15 mmHg;Tepová frekvence byla měřena v tepech za minutu (bpm) na základě kritérií:Vysoká tepová frekvence >=120 tepů za minutu se zvýšením od výchozí hodnoty >=15 tepů za minutu;Nízká tepová frekvence <=50 tepů za minutu s poklesem od výchozí hodnoty >=15 tepů za minutu;Hmotnost byla měřena v kilogramech (kg) na základě kritérií: Nárůst od výchozí hodnoty >=10 %,:>=20% pokles od výchozí hodnoty; Teplota byla měřena ve stupních Celsia (C) na základě kritérií: Vysoká tělesná teplota >=37,5 °C, Nízká tělesná teplota <=36 °C. Byly hlášeny pouze ty parametry vitálních funkcí, u kterých měl údaje alespoň 1 účastník.
Výchozí stav (den 1) až 30 dní po poslední dávce studovaného léku ve fázi SLI, maximální trvání až 10,4 měsíce
Počet účastníků s významnými abnormálními hodnotami elektrokardiogramu (EKG): Fáze SLI
Časové okno: Výchozí stav (den 1) až 30 dní po poslední dávce studovaného léku ve fázi SLI, maximální trvání až 10,4 měsíce
V tomto měření výsledku počet účastníků s pozoruhodnými abnormálními hodnotami EKG zahrnoval: hodnoty Fridericia's Correction Formula (QTcF) v milisekundách (ms) na základě následujících kritérií: 1) Nárůst od výchozí hodnoty >30 ms; 2) Zvýšení od základní linie >60 msec; 3) Nový >450 ms; 4) Nový >480 ms; a 5) Nový >500 msec; hodnoty srdeční frekvence v tepech/min na základě následujících kritérií: 1) Zvýšení z výchozí hodnoty >25 % na hodnotu >100; 2) Pokles ze základní linie >25 % na hodnotu <50. Byly hlášeny pouze ty parametry EKG, ve kterých měl data alespoň 1 účastník.
Výchozí stav (den 1) až 30 dní po poslední dávce studovaného léku ve fázi SLI, maximální trvání až 10,4 měsíce
Počet účastníků s výskytem přerušení dávkování, úprav a vysazení dávky kvůli nežádoucím účinkům: fáze SLI
Časové okno: Výchozí stav (den 1) až 30 dní po poslední dávce studovaného léku ve fázi SLI, maximální trvání až 10,4 měsíce
AE je jakákoli neobvyklá lékařská událost v rámci klinického hodnocení, kterému byl účastníkem podán produkt nebo zdravotnický prostředek; událost nemusí nutně mít příčinnou souvislost s léčbou nebo užíváním. V tomto měření výsledku byl hlášen počet účastníků s výskytem přerušení dávkování, modifikací dávky a přerušení léčby kvůli AE.
Výchozí stav (den 1) až 30 dní po poslední dávce studovaného léku ve fázi SLI, maximální trvání až 10,4 měsíce
Míra odpovědi mozkových metastáz (BMRR) na základě upravených kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů verze 1.1 (mRECIST v1.1): Fáze 2
Časové okno: Od data první dávky do progrese onemocnění, úmrtí z jakékoli příčiny nebo následného zahájení léčby, podle toho, co nastalo dříve ve fázi 2 (přibližně až 8,3 měsíce)
BMRR bylo hlášeno jako procento účastníků, kteří dosáhli potvrzené nejlepší celkové odpovědi (BOR) potvrzené kompletní odpovědi (CR) nebo částečné odpovědi (PR) u mozkových metastáz na mRECIST v1.1 od data první dávky do progrese onemocnění, smrti z jakékoli příčiny nebo zahájení následné protinádorové léčby, podle toho, co nastalo dříve. BOR: nejlepší odezva zaznamenaná od data první dávky studijní léčby do progrese podle hodnocení zkoušejícího v každém časovém bodě. CR: vymizení všech cílových lézí. PR: alespoň 30% pokles v součtu průměrů cílových lézí, přičemž se jako reference vezmou základní součtové průměry.
Od data první dávky do progrese onemocnění, úmrtí z jakékoli příčiny nebo následného zahájení léčby, podle toho, co nastalo dříve ve fázi 2 (přibližně až 8,3 měsíce)

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Míra extrakraniální odezvy na základě RECIST v1.1: fáze SLI a fáze 2
Časové okno: Od data první dávky do progrese onemocnění, úmrtí z jakékoli příčiny nebo následného zahájení terapie, podle toho, co nastalo dříve ve fázi SLI (přibližně až 10,4 měsíce) a fázi 2 (přibližně až 8,3 měsíce)
Míra extrakraniální odpovědi byla definována jako procento účastníků s BOR potvrzené CR nebo potvrzené PR v extrakraniálních lézích podle hodnocení zkoušejícího podle RECIST v1.1. BOR: nejlepší odezva zaznamenaná od data první dávky studijní léčby do progrese podle hodnocení zkoušejícího v každém časovém bodě. CR: vymizení všech cílových lézí. Jakékoli patologické lymfatické uzliny (ať už cílové nebo necílové) musí mít redukci v krátké ose na <10 mm. PR: alespoň 30% pokles v součtu průměrů cílových lézí, přičemž se jako reference vezmou základní součtové průměry.
Od data první dávky do progrese onemocnění, úmrtí z jakékoli příčiny nebo následného zahájení terapie, podle toho, co nastalo dříve ve fázi SLI (přibližně až 10,4 měsíce) a fázi 2 (přibližně až 8,3 měsíce)
Globální míra odezvy: Fáze SLI a Fáze 2
Časové okno: Od data první dávky do progrese onemocnění, úmrtí z jakékoli příčiny nebo následného zahájení terapie, podle toho, co nastalo dříve ve fázi SLI (přibližně až 10,4 měsíce) a fázi 2 (přibližně až 8,3 měsíce)
Globální míra odpovědi byla definována jako procento účastníků s BOR potvrzené CR nebo potvrzené PR na základě hodnocení zkoušejícího u mozkových metastáz a extrakraniálních lézí na kombinované mRECIST v1.1 a RECIST v1.1, v daném pořadí. BOR: nejlepší odezva zaznamenaná od data první dávky studijní léčby do progrese podle hodnocení zkoušejícího v každém časovém bodě. CR: vymizení všech cílových lézí. Jakékoli patologické lymfatické uzliny (ať už cílové nebo necílové) musí mít redukci v krátké ose na <10 mm. PR: alespoň 30% snížení součtu průměrů cílových lézí, přičemž jako reference se bere základní součet průměrů (např. procentuální změna od výchozí hodnoty).
Od data první dávky do progrese onemocnění, úmrtí z jakékoli příčiny nebo následného zahájení terapie, podle toho, co nastalo dříve ve fázi SLI (přibližně až 10,4 měsíce) a fázi 2 (přibližně až 8,3 měsíce)
Míra kontroly onemocnění (DCR) pro odpověď mozkových metastáz na základě mRECIST v1.1: SLI fáze a fáze 2
Časové okno: Od data první dávky do progrese onemocnění, úmrtí z jakékoli příčiny nebo následného zahájení terapie, podle toho, co nastalo dříve ve fázi SLI (přibližně až 10,4 měsíce) a fázi 2 (přibližně až 8,3 měsíce)
DCR byla definována jako procento účastníků s BOR CR, PR nebo stabilní chorobou (SD) podle hodnocení zkoušejícího na mRECIST v1.1. CR: vymizení všech cílových lézí. PR: alespoň 30% pokles v součtu průměrů cílových lézí, přičemž se jako reference vezmou základní součtové průměry. SD: ani dostatečné zmenšení, aby se kvalifikovalo pro PR, ani dostatečné zvýšení, aby se kvalifikovalo pro progresivní onemocnění (PD). PD: alespoň 20% zvýšení součtu průměrů cílových lézí, přičemž se za referenční považuje nejmenší součet průměrů zaznamenaný od začátku léčby.
Od data první dávky do progrese onemocnění, úmrtí z jakékoli příčiny nebo následného zahájení terapie, podle toho, co nastalo dříve ve fázi SLI (přibližně až 10,4 měsíce) a fázi 2 (přibližně až 8,3 měsíce)
DCR pro extrakraniální odezvu na základě RECIST v1.1: SLI fáze a fáze 2
Časové okno: Od data první dávky do progrese onemocnění, úmrtí z jakékoli příčiny nebo následného zahájení terapie, podle toho, co nastalo dříve ve fázi SLI (přibližně až 10,4 měsíce) a fázi 2 (přibližně až 8,3 měsíce)
DCR bylo definováno jako procento účastníků s BOR CR, PR nebo SD podle hodnocení zkoušejícího podle RECIST v1.1. CR: vymizení všech cílových lézí. Jakékoli patologické lymfatické uzliny (ať už cílové nebo necílové) musí mít redukci v krátké ose na <10 mm. PR: alespoň 30% pokles v součtu průměrů cílových lézí, přičemž se jako reference vezmou základní součtové průměry. SD: ani dostatečné smrštění, aby se kvalifikovalo pro PR, ani dostatečné zvýšení, aby se kvalifikovalo pro PD, přičemž jako reference se berou nejmenší součtové průměry během studie. PD: alespoň 20% zvýšení součtu průměrů cílových lézí, přičemž se jako reference bere nejmenší součet ve studii (to zahrnuje základní součet, pokud je ve studii nejmenší). Kromě relativního nárůstu o 20 % vykazuje součet absolutní nárůst minimálně o 5 mm. Za progresi byl také považován výskyt jedné nebo více nových lézí.
Od data první dávky do progrese onemocnění, úmrtí z jakékoli příčiny nebo následného zahájení terapie, podle toho, co nastalo dříve ve fázi SLI (přibližně až 10,4 měsíce) a fázi 2 (přibližně až 8,3 měsíce)
DCR pro globální odezvu: fáze SLI a fáze 2
Časové okno: Od data první dávky do progrese onemocnění, úmrtí z jakékoli příčiny nebo následného zahájení terapie, podle toho, co nastalo dříve ve fázi SLI (přibližně až 10,4 měsíce) a fázi 2 (přibližně až 8,3 měsíce)
DCR bylo definováno jako procento účastníků s BOR CR, PR nebo SD podle hodnocení zkoušejícího podle RECIST v1.1. CR: vymizení všech cílových lézí. Případné patologické lymfatické uzliny musí být <10 mm na krátké ose. PR: alespoň 30% snížení součtu průměrů cílových lézí, přičemž jako reference se bere základní součet průměrů (např. procentuální změna od výchozí hodnoty). SD: ani dostatečné smrštění, aby se kvalifikovalo pro PR, ani dostatečné zvýšení kvality pro PD. PD: alespoň 20% nárůst součtu průměrů cílových lézí, přičemž se za referenční považuje nejmenší součet průměrů zaznamenaný od začátku léčby (tj. procentuální změna od nejnižšího bodu, kde nadir je definován jako nejmenší součet průměrů zaznamenané od začátku léčby). Kromě toho musí mít součet absolutní nárůst od nejnižší hodnoty alespoň 5 mm.
Od data první dávky do progrese onemocnění, úmrtí z jakékoli příčiny nebo následného zahájení terapie, podle toho, co nastalo dříve ve fázi SLI (přibližně až 10,4 měsíce) a fázi 2 (přibližně až 8,3 měsíce)
Doba trvání odpovědi (DOR) pro odpověď mozkových metastáz na základě mRECIST v1.1: fáze SLI a fáze 2
Časové okno: Od data první radiografické odpovědi (CR nebo PR) do nejdříve zdokumentované progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny ve fázi SLI (přibližně až 10,4 měsíce) a fázi 2 (přibližně až 8,3 měsíce)
DOR: čas od data první radiografické odpovědi (CR nebo PR) do nejdříve zdokumentované progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny. CR: vymizení všech cílových lézí. PR: alespoň 30% pokles v součtu průměrů cílových lézí, přičemž se jako reference vezmou základní součtové průměry. DOR (měsíce) = (datum události nebo cenzury - datum první CR nebo PR + 1)/30.4375. Pokud účastník s CR nebo PR neměl příhodu v době přerušení analýzy nebo s příhodou více než 16 týdnů (pro prvních 11 cyklů po datu zahájení léčby) nebo 24 týdnů (po cyklu 11) po posledním adekvátním hodnocení nádoru, účastník byl cenzurován k datu posledního adekvátního hodnocení nádoru, které neprokázalo žádnou progresi.
Od data první radiografické odpovědi (CR nebo PR) do nejdříve zdokumentované progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny ve fázi SLI (přibližně až 10,4 měsíce) a fázi 2 (přibližně až 8,3 měsíce)
DOR pro globální odezvu: fáze SLI a fáze 2
Časové okno: Od data první radiografické odpovědi (CR nebo PR) do nejdříve zdokumentované progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny ve fázi SLI (přibližně až 10,4 měsíce) a fázi 2 (přibližně až 8,3 měsíce)
DOR: čas od data první radiografické odpovědi (CR nebo PR) do nejdříve zdokumentované progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny. CR: vymizení všech cílových lézí. Případné patologické lymfatické uzliny musí být <10 mm na krátké ose. PR: alespoň 30% snížení součtu průměrů cílových lézí, přičemž jako reference se bere základní součet průměrů (např. procentuální změna od výchozí hodnoty). DOR (měsíce) = (datum události nebo cenzury - datum první CR nebo PR + 1)/30.4375. Pokud účastník s CR nebo PR neměl příhodu v době přerušení analýzy nebo s příhodou více než 16 týdnů (pro prvních 11 cyklů po datu zahájení léčby) nebo 24 týdnů (po cyklu 11) po posledním adekvátním hodnocení nádoru, účastník byl cenzurován k datu posledního adekvátního hodnocení nádoru, které neprokázalo žádnou progresi.
Od data první radiografické odpovědi (CR nebo PR) do nejdříve zdokumentované progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny ve fázi SLI (přibližně až 10,4 měsíce) a fázi 2 (přibližně až 8,3 měsíce)
DOR pro extrakraniální odezvu na základě RECIST v1.1: fáze SLI a fáze 2
Časové okno: Od data první radiografické odpovědi (CR nebo PR) do nejdříve zdokumentované progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny ve fázi SLI (přibližně až 10,4 měsíce) a fázi 2 (přibližně až 8,3 měsíce)
DOR: čas od data první radiografické odpovědi (CR nebo PR) do nejdříve zdokumentované progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny. CR: vymizení všech cílových lézí. Jakékoli patologické lymfatické uzliny (ať už cílové nebo necílové) musí mít redukci v krátké ose na <10 mm. PR: alespoň 30% pokles v součtu průměrů cílových lézí, přičemž se jako reference vezmou základní součtové průměry. DOR (měsíce) = (datum události nebo cenzury - datum první CR nebo PR + 1)/30.4375. Pokud účastník s CR nebo PR neměl příhodu v době přerušení analýzy nebo s příhodou více než 16 týdnů (pro prvních 11 cyklů po datu zahájení léčby) nebo 24 týdnů (po cyklu 11) po posledním adekvátním hodnocení nádoru, účastník byl cenzurován k datu posledního adekvátního hodnocení nádoru, které neprokázalo žádnou progresi.
Od data první radiografické odpovědi (CR nebo PR) do nejdříve zdokumentované progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny ve fázi SLI (přibližně až 10,4 měsíce) a fázi 2 (přibližně až 8,3 měsíce)
Přežití bez progrese (PFS) pro mozkové metastázy Na základě mRECIST v1.1: SLI fáze a fáze 2
Časové okno: Od data první dávky studijní léčby do nejdříve zdokumentované progrese onemocnění na základě hodnocení zkoušejícího nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve u SLI (přibližně do 10,4 měsíce) a fáze 2 (přibližně do 8,3 měsíce)
PFS bylo definováno jako čas od data první dávky studijní léčby do nejdříve zdokumentované progrese onemocnění (PD) podle hodnocení zkoušejícího nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve. PD: alespoň 20% nárůst součtu průměrů cílových lézí, přičemž se za referenční považuje nejmenší součet průměrů zaznamenaný od začátku léčby (např. procentní změna od nejnižší hodnoty, kde nadir je definován jako nejmenší součet průměrů zaznamenaných od začátku léčby zahájení léčby). Kromě toho musí mít součet absolutní nárůst alespoň 5 mm. Pokud účastník neměl příhodu PFS v době přerušení analýzy nebo na začátku jakékoli nové protinádorové terapie, PFS bylo cenzurováno k datu posledního adekvátního hodnocení nádoru.
Od data první dávky studijní léčby do nejdříve zdokumentované progrese onemocnění na základě hodnocení zkoušejícího nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve u SLI (přibližně do 10,4 měsíce) a fáze 2 (přibližně do 8,3 měsíce)
PFS pro globální hodnocení nádorů: fáze SLI a fáze 2
Časové okno: Od data první dávky studijní léčby do nejdříve zdokumentované progrese onemocnění na základě hodnocení zkoušejícího nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve u SLI (přibližně do 10,4 měsíce) a fáze 2 (přibližně do 8,3 měsíce)
PFS bylo definováno jako čas od data první dávky studijní léčby do nejdříve zdokumentované progrese onemocnění (PD) podle hodnocení zkoušejícího nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve. PD: alespoň 20% nárůst součtu průměrů cílových lézí, přičemž se za referenční považuje nejmenší součet průměrů zaznamenaný od začátku léčby (tj. procentuální změna od nejnižšího bodu, kde nadir je definován jako nejmenší součet průměrů zaznamenané od začátku léčby). Kromě toho musí mít součet absolutní nárůst od nejnižší hodnoty alespoň 5 mm. Globální hodnocení nádoru sestává z mozkových metastáz a extrakraniálních lézí. Pokud účastník neměl příhodu PFS v době přerušení analýzy nebo na začátku jakékoli nové protinádorové terapie, PFS bylo cenzurováno k datu posledního adekvátního hodnocení nádoru.
Od data první dávky studijní léčby do nejdříve zdokumentované progrese onemocnění na základě hodnocení zkoušejícího nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve u SLI (přibližně do 10,4 měsíce) a fáze 2 (přibližně do 8,3 měsíce)
BMRR Na základě mRECIST v1.1: SLI Phase
Časové okno: Od data první dávky do progrese onemocnění, úmrtí z jakékoli příčiny nebo následného zahájení léčby, podle toho, co nastalo dříve ve fázi SLI (přibližně až 10,4 měsíce)
BMRR: procento účastníků, kteří dosáhli potvrzené nejlepší celkové odpovědi (BOR) potvrzené CR nebo PR v mozkových metastázách na mRECIST v1.1 od data první dávky do progrese onemocnění, úmrtí z jakékoli příčiny nebo zahájení následné protinádorové terapie, podle toho, co nastane dříve. BOR: nejlepší odezva zaznamenaná od data první dávky studijní léčby do progrese podle hodnocení zkoušejícího v každém časovém bodě. CR: Zmizení všech cílových lézí. PR: alespoň 30% snížení součtu průměrů cílových lézí, přičemž se jako reference vezmou základní součtové průměry (např. procentní změna od výchozí hodnoty).
Od data první dávky do progrese onemocnění, úmrtí z jakékoli příčiny nebo následného zahájení léčby, podle toho, co nastalo dříve ve fázi SLI (přibližně až 10,4 měsíce)
Celkové přežití: Fáze SLI a Fáze 2
Časové okno: Od data první dávky studijní léčby do nejdříve zdokumentované progrese onemocnění na základě hodnocení zkoušejícího nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve u SLI (přibližně do 10,4 měsíce) a fáze 2 (přibližně do 8,3 měsíce)
Celkové přežití (OS) bylo definováno jako doba od data první dávky studijní léčby do data úmrtí z jakékoli příčiny. Pokud nebylo úmrtí pozorováno do data ukončení analýzy, OS byl cenzurován k datu posledního kontaktu. OS (měsíce) = (datum úmrtí nebo cenzury - datum první dávky +1)/30,4375
Od data první dávky studijní léčby do nejdříve zdokumentované progrese onemocnění na základě hodnocení zkoušejícího nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve u SLI (přibližně do 10,4 měsíce) a fáze 2 (přibližně do 8,3 měsíce)
Počet účastníků s akutními nežádoucími účinky léčby maximálního stupně závažnosti na základě NCI CTCAE v4.03: Fáze 2
Časové okno: 1. den dávkování až 30 dní po poslední dávce studovaného léku ve fázi 2, maximální trvání až 8,3 měsíce
AE byla jakákoli neobvyklá lékařská událost u účastníka, který dostával studovaný lék bez ohledu na možnost kauzálního vztahu. TEAE byly příhody mezi 1. dávkou studovaného léku a až 30 dnů po poslední dávce, které chyběly před léčbou nebo se zhoršily vzhledem ke stavu před léčbou nebo zahájení následné protinádorové lékové terapie mínus 1 den, podle toho, co nastane dříve. Závažnost byla hodnocena podle NCI CTCAE v.4.03. Stupeň 1: asymptomatické nebo mírné příznaky, pouze klinická nebo diagnostická pozorování, intervence není indikována; Stupeň 2: střední, minimální, místní nebo indikovaná neinvazivní intervence, omezující instrumentální ADL přiměřenou věku; Stupeň 3: těžká nebo lékařsky významná, ale bezprostředně život neohrožující, indikovaná hospitalizace nebo prodloužení stávající hospitalizace, zneschopnění, omezení sebepéče ADL; Stupeň 4: život ohrožující následek, indikován urgentní zásah; 5. stupeň: úmrtí související s AE. Byly hlášeny pouze ty kategorie, ve kterých měl alespoň 1 účastník data.
1. den dávkování až 30 dní po poslední dávce studovaného léku ve fázi 2, maximální trvání až 8,3 měsíce
Počet účastníků s abnormalitami hepatologických laboratorních testů: Fáze 2
Časové okno: Výchozí stav (den 1) až 30 dní po poslední dávce studovaného léku ve fázi 2, maximální trvání až 8,3 měsíce
Hepatologické laboratorní abnormality zahrnovaly následující parametry: ALT, AST, ALT nebo AST >=3*ULN, >=5*ULN, >=10*ULN, >=20*ULN; TBILI: >=2*ULN; ALT >=3*ULN a TBILI >=2*ULN; AST >=3*ULN a TBILI >=2*ULN; ALT nebo AST >=3*ULN a TBILI >=2*ULN; ALT nebo AST >=3*ULN a TBILI >=2*ULN a ALP >2*ULN; ALT nebo AST >=3*ULN a TBILI >=2*ULN a ALP <=2*ULN nebo chybí. Byly hlášeny pouze ty parametry laboratorního testu, ve kterých měl data alespoň 1 účastník.
Výchozí stav (den 1) až 30 dní po poslední dávce studovaného léku ve fázi 2, maximální trvání až 8,3 měsíce
Počet účastníků s posunem od výchozí hodnoty pro abnormality hematologických a koagulačních laboratorních testů na základě NCI-CTCAE v4.03: Fáze 2
Časové okno: Výchozí stav (den 1) až 30 dní po poslední dávce studovaného léku ve fázi 2, maximální trvání až 8,3 měsíce
Hematologické a koagulační laboratorní vyšetření zahrnovalo: prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času, anémie, zvýšení hemoglobinu, zvýšení INR, leukocytóza, snížení počtu lymfocytů, zvýšení počtu lymfocytů, snížení počtu neutrofilů, snížení počtu krevních destiček a snížení počtu bílých krvinek. Laboratorní výsledky byly kategoricky shrnuty podle kritérií NCI-CTCAE v4.03. Stupeň 1 = mírný; Stupeň 2= střední; Stupeň 3 = závažný a stupeň 4 = život ohrožující nebo invalidizující. Stupeň 0 byl přiřazen všem chybějícím hodnotám, které nebyly hodnoceny jako 1 nebo vyšší podle kritérií CTCAE. Byl hodnocen počet účastníků s posunem od výchozí hodnoty pro hematologický a koagulační laboratorní test. Byly hlášeny pouze ty parametry laboratorního testu, ve kterých měl data alespoň 1 účastník.
Výchozí stav (den 1) až 30 dní po poslední dávce studovaného léku ve fázi 2, maximální trvání až 8,3 měsíce
Počet účastníků s posunem od základní linie pro abnormality biochemických laboratorních testů na základě NCI-CTCAE v4.03: Fáze 2
Časové okno: Výchozí stav (den 1) až 30 dní po poslední dávce studovaného léku ve fázi 2, maximální trvání až 8,3 měsíce
Biochemické laboratorní testy zahrnovaly: zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení bilirubinu v krvi, zvýšení CK, zvýšení kreatininu, hyperkalcémie, hyperglykémie, hyperkalémie, hypermagnezémie, hypernatremie, hypoalbuminémie, hypokalcémie, hypoglykémie, hypoglykémie, hypomagnemifosfatémie, hypomagnezémie lipáza se zvýšila a sérová amyláza se zvýšila. Laboratorní výsledky byly kategoricky shrnuty podle kritérií NCI-CTCAE v4.03. Stupeň 1 = mírný; Stupeň 2= střední; Stupeň 3 = závažný a stupeň 4 = život ohrožující nebo invalidizující. Stupeň 0 byl přiřazen všem chybějícím hodnotám, které nebyly hodnoceny jako 1 nebo vyšší podle kritérií CTCAE. Byl hodnocen počet účastníků s posunem od výchozí hodnoty pro biochemický laboratorní test. Byly hlášeny pouze ty parametry laboratorního testu, ve kterých měl data alespoň 1 účastník.
Výchozí stav (den 1) až 30 dní po poslední dávce studovaného léku ve fázi 2, maximální trvání až 8,3 měsíce
Počet účastníků s klinicky významnou změnou pozoruhodných abnormálních vitálních funkcí: Fáze 2
Časové okno: Výchozí stav (den 1) až 30 dní po poslední dávce studovaného léku ve fázi 2, maximální trvání až 8,3 měsíce
V tomto výsledném měření počet účastníků s pozoruhodnými abnormálními vitálními znaky zahrnoval: systolický a diastolický TK v mmHg na základě následujících kritérií: 1) Vysoký systolický TK: >=160 mmHg a zvýšení >=20 mmHg oproti výchozí hodnotě; 2) Vysoký diastolický TK: >=100 mmHg a zvýšení >=15 mmHg od výchozí hodnoty; 3) Nízký systolický TK: <=90 mmHg s poklesem od výchozí hodnoty >=20 mmHg; 4) Nízký diastolický TK: <=50 mmHg s poklesem od výchozí hodnoty >=15 mmHg; tepová frekvence v tepech za minutu na základě následujících kritérií: 1) Vysoká tepová frekvence >=120 tepů za minutu se zvýšením od výchozí hodnoty >=15 tepů za minutu; 2) Nízká tepová frekvence <=50 tepů/min s poklesem od základní linie >=15 tepů/min; hmotnost v kg na základě následujících kritérií: 1) Hmotnost: nárůst od výchozí hodnoty >=10 %, 2) hmotnost: >=20 % pokles od výchozí hodnoty; teplota ve stupních C na základě následujících kritérií: 1) vysoká tělesná teplota >=37,5 stupňů C, 2) nízká tělesná teplota <=36 stupňů C. Byly hlášeny pouze ty parametry vitálních funkcí, ve kterých měl údaje alespoň 1 účastník.
Výchozí stav (den 1) až 30 dní po poslední dávce studovaného léku ve fázi 2, maximální trvání až 8,3 měsíce
Počet účastníků s výraznými abnormálními hodnotami elektrokardiogramu (EKG): Fáze 2
Časové okno: Výchozí stav (den 1) až 30 dní po poslední dávce studovaného léku ve fázi 2, maximální trvání až 8,3 měsíce
V tomto měření výsledku počet účastníků s pozoruhodnými abnormálními hodnotami EKG zahrnoval: hodnoty QTcF v ms na základě následujících kritérií: 1) zvýšení od výchozí hodnoty >30 ms; 2) zvýšení od výchozí hodnoty >60 ms; 3) nový >450 msec; 4) nové > 480 ms; a 5) nový >500 msec; hodnoty srdeční frekvence v tepech/min na základě následujících kritérií: 1) Zvýšení z výchozí hodnoty >25 % na hodnotu >100; 2) Pokles ze základní linie >25 % na hodnotu <50. Byly hlášeny pouze ty vitální parametry EKG, ve kterých měl data alespoň 1 účastník.
Výchozí stav (den 1) až 30 dní po poslední dávce studovaného léku ve fázi 2, maximální trvání až 8,3 měsíce
Plazmatické koncentrace enkorafenibu a jeho metabolitu LHY746: fáze SLI
Časové okno: Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce; Předdávkování v cyklu 2, den 1, cyklus 3, den 1
V tomto výsledném měření byly plazmatické koncentrace (v nanogramech na mililitr [ng/ml]) enkorafenibu a jeho metabolitu LHY746 v cyklu 1 den 1 (C1D1), cyklu 1 den 15 (C1D15), cyklus 2 den 1 (C2D1) a Byl hlášen cyklus 3 Den 1 (C3D1) v různých časových bodech.
Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce; Předdávkování v cyklu 2, den 1, cyklus 3, den 1
Plazmatické koncentrace binimetinibu a jeho metabolitu AR00426032: fáze SLI
Časové okno: Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce; Předdávkování v cyklu 2, den 1, cyklus 3, den 1
V tomto výsledném měření byly hlášeny plazmatické koncentrace binimetinibu a jeho metabolitu AR00426032 v C1D1, C1D15, C2D1 a C3D1 v různých časových bodech.
Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce; Předdávkování v cyklu 2, den 1, cyklus 3, den 1
Oblast pod křivkou koncentrace plazmy-čas od času nula do 6 hodin (AUC 0-6) enkorafenibu a jeho metabolitu LHY746: fáze SLI
Časové okno: Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
V tomto výsledném měření plocha pod křivkou plazmatické koncentrace-čas od nuly do 6 hodin (AUC 0-6) po podání enkorafenibu a jeho metabolitu LHY746 v nanogramech*hodina na mililitr (ng*h/ml) při C1D1 a C1D15 byly posouzeny.
Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
AUC0-6 binimetinibu a jeho metabolitu AR00426032: fáze SLI
Časové okno: Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
V tomto výsledném měření byla hodnocena plocha pod křivkou plazmatické koncentrace-čas od nuly do 6 hodin (AUC 0-6) po podání binimetinibu a jeho metabolitu AR00426032 v C1D1 a C1D15.
Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
Oblast pod křivkou koncentrace plazmy-čas od času nula do posledního časového bodu (AUClast) enkorafenibu a jeho metabolitu LHY746: fáze SLI
Časové okno: Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
V tomto výsledném měření byla hodnocena plocha pod křivkou plazmatické koncentrace-čas od nuly do posledního měřitelného časového bodu (AUClast) po podání enkorafenibu a jeho metabolitu LHY746 v C1D1 a C1D15.
Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
AUClast binimetinibu a jeho metabolitu AR00426032: fáze SLI
Časové okno: Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
V tomto výsledném měření byla hodnocena plocha pod křivkou plazmatické koncentrace-čas od nuly do posledního měřitelného časového bodu (AUClast) po podání binimetinibu a jeho metabolitu AR00426032 v C1D1 a C1D15.
Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
Oblast pod křivkou koncentrace plazmy-čas od času nula do Tau (AUCtau) enkorafenibu a jeho metabolitu LHY746: fáze SLI
Časové okno: Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
V tomto výsledném měření byla hodnocena plocha pod křivkou plazmatické koncentrace-čas od času nula do posledního měřitelného časového bodu Tau (AUCtau) enkorafenibu a jeho metabolitu LHY746 během dávkovacího intervalu (6 hodin podle potřeby) C1D15.
Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
AUCtau binimetinibu a jeho metabolitu AR00426032: fáze SLI
Časové okno: Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
V tomto výsledném měření byla hodnocena plocha pod křivkou plazmatické koncentrace-čas od času nula do posledního měřitelného časového bodu Tau (AUCtau) enkorafenibu a jeho metabolitu LHY746 během dávkovacího intervalu (6 hodin podle potřeby) C1D15.
Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax) po podání léku enkorafenibu a jeho metabolitu LHY746: fáze SLI
Časové okno: Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
V tomto výsledném měření byla hodnocena maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax) po podání enkorafenibu a jeho metabolitu LHY746 v C1D1 a C1D15.
Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
Cmax binimetinibu a jeho metabolitu AR00426032: fáze SLI
Časové okno: Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
V tomto výsledném měření byla hodnocena maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax) po podání binimetinibu a jeho metabolitu AR00426032 v C1D1 a C1D15.
Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
Minimální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmin) na konci dávkovacího intervalu při ustáleném stavu enkorafenibu a jeho metabolitu LHY746: fáze SLI
Časové okno: Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
V tomto výsledném měření byla hodnocena minimální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmin) po podání enkorafenibu a jeho metabolitu LHY746 v C1D15.
Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
Cmin binimetinibu a jeho metabolitu AR00426032: fáze SLI
Časové okno: Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
V tomto výsledném měření byla hodnocena minimální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmin) po podání binimetinibu a jeho metabolitu AR00426032 v C1D15.
Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
Ctrough of Encorafenib and its Metabolite LHY746: SLI Phase
Časové okno: Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce; Předdávkování v cyklu 2, den 1, cyklus 3, den 1
V tomto výsledném měření byla hodnocena naměřená koncentrace na konci dávkovacího intervalu (Ctrough) enkorafenibu a jeho metabolitu LHY746 v C1D15.
Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce; Předdávkování v cyklu 2, den 1, cyklus 3, den 1
Ctrough binimetinibu a jeho metabolitu AR00426032: fáze SLI
Časové okno: Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce; Předdávkování v cyklu 2, den 1, cyklus 3, den 1
V tomto výsledném měření byla hodnocena naměřená koncentrace na konci dávkovacího intervalu (Ctrough) binimetinibu a jeho metabolitu AR00426032 v C1D15.
Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce; Předdávkování v cyklu 2, den 1, cyklus 3, den 1
Čas k dosažení maximální koncentrace (Tmax) enkorafenibu a jeho metabolitu LHY746: fáze SLI
Časové okno: Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
V tomto výsledném měření byl hodnocen čas do dosažení maximální koncentrace (Tmax) enkorafenibu a jeho metabolitu LHY746 v C1D1 a C1D15.
Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
Tmax binimetinibu a jeho metabolitu AR00426032: fáze SLI
Časové okno: Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (+/- 20 minut [min]) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (+/- 20 minut) po dávce
V tomto výsledném měření byl hodnocen čas do dosažení maximální koncentrace (Tmax) binimetinibu a jeho metabolitu AR00426032 v C1D1 a C1D15.
Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (+/- 20 minut [min]) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (+/- 20 minut) po dávce
Čas posledního vzorku PK (Tlast) enkorafenibu a jeho metabolitu LHY746: fáze SLI
Časové okno: Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6, 24 hodin po dávce
V tomto výsledném měření byl hodnocen čas posledního PK vzorku (Tlast) enkorafenibu a jeho metabolitu LHY746 v C1D1 a C1D15. Jak je uvedeno v předem specifikovaném plánu statistické analýzy pro studii, protože byl enkorafenib podáván v kontinuálních cyklech, předpokládalo se, že vzorek před dávkou v cyklu 2, den 1, je v ustáleném stavu a byl interpolován jako koncentrace enkorafenibu a LHY746 za 24 hodin v cyklu 1 Den 15 během analýzy. Přitom uvedené hodnoty Tlast z nekompartmentové analýzy (NCA) jsou 24 hodin pro enkorafenib a LHY746.
Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6, 24 hodin po dávce
Tlast binimetinibu a jeho metabolitu AR00426032: fáze SLI
Časové okno: Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6, 12 hodin po dávce
V tomto výsledném měření byl hodnocen čas posledního PK vzorku (Tlast) binimetinibu a jeho metabolitu AR00426032 v C1D1 a C1D15. Jak je uvedeno v předem specifikovaném plánu statistické analýzy pro studii, protože binimetinib byl podáván v kontinuálních cyklech, předpokládalo se, že vzorek před dávkou v cyklu 2, den 1, je v ustáleném stavu a byl interpolován jako koncentrace po dobu 12 hodin pro binimetinib a AR00426032 v cyklu 1 Den 15 pro nekompartmentální analýzu. Přitom uvedené hodnoty Tlast z nekompartmentální analýzy (NCA) jsou 12 hodin pro binimetinib a AR00426032.
Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6, 12 hodin po dávce
Poměr akumulace mezi AUClast,ss a AUClast (RAUC) enkorafenibu a jeho metabolitu LHY746: fáze SLI
Časové okno: Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
V tomto výsledném měření byl hodnocen poměr akumulace enkorafenibu a jeho metabolitu LHY746 vypočítaný jako: C1D15 AUC0-6 děleno C1D1 AUC0-6.
Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
RAUC binimetinibu a jeho metabolitu AR00426032: fáze SLI
Časové okno: Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
V tomto výsledném měření byl hodnocen poměr akumulace binimetinibu a jeho metabolitu AR00426032 vypočítaný jako: C1D15 AUC0-6 děleno C1D1 AUC0-6.
Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
Poměr akumulace mezi Cmax,ss a Cmax (RCmax) enkorafenibu a jeho metabolitu LHY746: fáze SLI
Časové okno: Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
V tomto výsledném měření byl hodnocen poměr akumulace enkorafenibu a jeho metabolitu LHY746 vypočítaný jako: C1D15 Cmax děleno C1D1 Cmax.
Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
Rcmax binimetinibu a jeho metabolitu AR00426032: fáze SLI
Časové okno: Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
V tomto výsledném měření byl hodnocen poměr akumulace binimetinibu a jeho metabolitu AR00426032 vypočítaný jako: C1D15 Cmax děleno C1D1 Cmax.
Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
Poměr hodnot AUClast metabolitu ve srovnání s nadřazeným (MRAUClast) LHY746: fáze SLI
Časové okno: Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
V tomto výsledném měření byl hodnocen poměr hodnot AUClast metabolitu ve srovnání s původním, korigovaným na molekulovou hmotnost, pro LHY746/enkorafenib v C1D1 a C1D15.
Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
MRAUClast z AR00426032: Fáze SLI
Časové okno: Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
V tomto výsledném měření byl hodnocen poměr hodnot AUClast metabolitu ve srovnání s původním, korigovaným na molekulovou hmotnost, pro AR00426032/binimetinib v C1D1 a C1D15.
Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
Poměr hodnot Cmax metabolitu ve srovnání s nadřazeným (MRCmax) LHY746: fáze SLI
Časové okno: Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
V tomto výsledném měření byl hodnocen poměr hodnot Cmax metabolitu ve srovnání s původním, korigovaným na molekulovou hmotnost, pro LHY746/enkorafenib v C1D1 a C1D15.
Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
MRCmax AR00426032: SLI fáze
Časové okno: Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce
V tomto výsledném měření byl hodnocen poměr hodnot Cmax metabolitu ve srovnání s původním, korigovaným na molekulovou hmotnost, pro AR00426032/binimetinib v C1D1 a C1D15.
Cyklus 1 Den 1: 0,5, 1,5, 3, 6 hodin (hod) po dávce; Cyklus 1 Den 15: Před dávkou, 0,5, 1,5, 3, 6 hodin po dávce

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Pfizer

Vyšetřovatelé

  • Ředitel studie: Pfizer CT.gov Call Center, Pfizer

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Užitečné odkazy

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

30. dubna 2019

Primární dokončení (Aktuální)

27. ledna 2022

Dokončení studie (Aktuální)

27. ledna 2022

Termíny zápisu do studia

První předloženo

14. března 2019

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

9. dubna 2019

První zveřejněno (Aktuální)

11. dubna 2019

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

31. května 2023

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

30. května 2023

Naposledy ověřeno

1. května 2023

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • ARRAY-818-201
  • C4221006 (Jiný identifikátor: Alias Study Number)
  • 2018-004555-21 (Číslo EudraCT)

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

ANO

Popis plánu IPD

Společnost Pfizer poskytne přístup k jednotlivým neidentifikovaným údajům účastníků a souvisejícím studijním dokumentům (např. protokol, plán statistické analýzy (SAP), zprávu o klinické studii (CSR)) na žádost kvalifikovaných výzkumných pracovníků a za určitých kritérií, podmínek a výjimek. Další podrobnosti o kritériích sdílení dat společnosti Pfizer a procesu žádosti o přístup naleznete na adrese: https://www.pfizer.com/science/clinical_trials/trial_data_and_results/data_requests.

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit