Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Открытое, рандомизированное, многоцентровое исследование энкорафениба + биниметиниба по оценке режима стандартной и высокой дозы у пациентов с метастазами меланомы в головной мозг с мутацией BRAFV600 (POLARIS)

30 мая 2023 г. обновлено: Pfizer

Фаза 2, открытое, рандомизированное, многоцентровое исследование энкорафениба + биниметиниба по оценке режима стандартной и высокой дозы у пациентов с метастазами меланомы в головной мозг с мутацией BRAFV600

Это многоцентровое рандомизированное открытое исследование фазы 2 для оценки безопасности, эффективности и фармакокинетики (ФК) 2 режимов дозирования комбинации энкорафениб + биниметиниб у пациентов с меланомой с мутацией BRAFV600 и метастазами в головной мозг. Приблизительно 100 пациентов будут зарегистрированы, в том числе 9 пациентов в вводной группе по безопасности в группе лечения высокими дозами. После периода скрининга лечение будет проводиться 28-дневными циклами и будет продолжаться до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности, отзыва согласия, начала последующей противоопухолевой терапии, смерти.

Обзор исследования

Статус

Прекращено

Условия

Вмешательство/лечение

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

13

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Австралия
    • New South Wales
      • Crows Nest, New South Wales, Австралия, 2065
        • Crows Nest Eye Surgery
      • North Sydney, New South Wales, Австралия, 2060
        • Melanoma Institute Australia
      • Wollstonecraft, New South Wales, Австралия, 2065
        • Mater Imaging
      • st Leonards, New South Wales, Австралия, 2065
        • Royal north shore center hospital dermatology clinics
  • Аргентина
      • Caba, Аргентина, C1121ABE
        • Fundacion Cidea
    • Ciudad Autónoma DE Buenosaires
      • Buenos Aires, Ciudad Autónoma DE Buenosaires, Аргентина, CP1426ANZ
        • Instituto Médico Especializado Alexander Fleming
    • Santa FE
      • Rosario, Santa FE, Аргентина, S2000KZE
        • Instituto de Oncología de Rosario
  • Бельгия
    • Antwerpen
      • Edegem, Antwerpen, Бельгия, 2650
        • UZ Antwerpen
  • Италия
      • Napoli, Италия, 80131
        • S.C. Cardiologia
      • Napoli, Италия, 80131
        • S.C. Farmacia
      • Napoli, Италия, 80131
        • S.C. Medicina Nucleare e Terapia Metabolica
      • Napoli, Италия, 80131
        • SC Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative
      • Napoli, Италия, 80131
        • U.O. Radiodiagnostica 1
    • Naples
      • Napoli, Naples, Италия, 80131
        • Azienda Universitaria Policlinico Federico II
  • Соединенные Штаты
    • California
      • Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90025
        • The Angeles Clinic and Research Institute, A Cedars-Sinai Affiliate
      • San Francisco, California, Соединенные Штаты, 94143
        • UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center
      • Santa Monica, California, Соединенные Штаты, 90404
        • The Retina Partners
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Соединенные Штаты, 80045
        • University of Colorado Hospital
      • Aurora, Colorado, Соединенные Штаты, 80045
        • Rocky Mountain Lions Eye Institute (RMLEI)
      • Aurora, Colorado, Соединенные Штаты, 80045
        • University of Colorado Denver CTO/CTRC - Outpatient.
      • Aurora, Colorado, Соединенные Штаты, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Cancer Pavilion (ACP)
      • Aurora, Colorado, Соединенные Штаты, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Outpatient Pavilion
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Соединенные Штаты, 97239
        • OHSU Center for Health and Healing
      • Portland, Oregon, Соединенные Штаты, 97239-3011
        • Oregon Health & Science University Center for Health & Healing 2
    • Texas
      • Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
        • MD Anderson Cancer Center

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

16 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Ключевые критерии включения:

  • Гистологически подтвержден диагноз меланомы кожи с метастазами в головной мозг.
  • Наличие протоонкогена B-RAF, мутантной мутации V600 (BRAFV600) в опухолевой ткани, ранее определенной с помощью локальной ПЦР или анализа на основе NGS в любое время до скрининга или в центральной лаборатории во время скрининга.
  • Должен иметь как минимум 1 паренхиматозное поражение головного мозга ≥ 0,5 см и ≤ 4 см, определяемое как усиление контраста магнитно-резонансной томографии (МРТ), которое можно точно измерить как минимум в 1 измерении. (Измеряемые внутричерепные поражения, которые ранее подвергались облучению и прогрессирование которых после облучения не было продемонстрировано, не должны рассматриваться как целевые поражения).

  • Пациенты, возможно, получали следующие предшествующие методы лечения:

    1. Вводная информация по безопасности, рандомизированная фаза 2, фаза 2 Группа A Когорта 1: Возможно, ранее проводилась местная терапия метастазов в головной мозг, включая, помимо прочего, хирургию головного мозга, лучевую терапию всего головного мозга, стереотаксическую лучевую терапию или стереотаксическую радиохирургию. Допускается множественная локальная (мозговая) терапия или комбинация местной терапии. Для пациентов, получающих местную терапию для всех поражений головного мозга (включая WBRT), требуется прогрессирование ранее существовавших поражений на основе RECIST 1.1 (увеличение наибольшего диаметра на > 20% при исходном сканировании) или новые поддающиеся измерению поражения. Для пациентов, получающих местную терапию по поводу некоторых, но не всех поражений, прогрессирование заболевания на основании RECIST 1.1 не требуется, если остаются оставшиеся поражения головного мозга, которые поддаются измерению и ранее не лечились.
    2. Фаза 2 Группа A Когорта 2: не получали предшествующей местной терапии (например, операции на головном мозге, трепанации черепа, SRS или SRT) по поводу метастазов в головной мозг.
    3. Все пациенты (вводный курс по безопасности и фаза 2): возможно, ранее получали иммунотерапию.
    4. Все пациенты (вводный курс по безопасности и Фаза 2): если они получают сопутствующие кортикостероиды, они должны принимать стабильную или снижающуюся дозу в течение как минимум 2 недель до первой дозы исследуемого препарата (до общей суточной дозы 4 мг дексаметазона или эквивалента). .
  • Статус эффективности онкологической группы Восточного сотрудничества (ECOG PS) 0 или 1 и оценка по шкале Карновского ≥ 80.
  • Адекватный костный мозг, функция органов и лабораторные показатели

Ключевые критерии исключения:

  • Пациенты с симптоматическими метастазами в головной мозг.
  • Увеальная или слизистая меланома.
  • История или текущие лептоменингеальные метастазы.
  • Лечение с помощью SRS или трепанации черепа в течение 14 дней до начала исследуемого лечения или лечение облучением всего мозга в течение 28 дней до исследуемого лечения. У пациентов, получавших местную терапию, должно быть полное выздоровление без неврологических осложнений.

  • Любое из следующего:

    1. Лучевая терапия висцеральных метастазов вне головного мозга в течение 2 недель до начала исследуемого лечения;
    2. Непрерывный или периодический прием низкомолекулярных терапевтических средств или исследуемых агентов в течение 5 периодов полувыведения агента (или в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, если период полувыведения неизвестен).
  • Пациенты, получавшие адъювантную терапию ингибитором(ами) BRAF или MEK менее чем за 6 месяцев до включения в исследование. Исключаются пациенты, получавшие ингибиторы BRAF или MEK в условиях метастазирования.
  • Пациент не восстановился до степени ≤ 1 от токсических эффектов предшествующей терапии до начала исследуемого лечения.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Последовательное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Рука со стандартной дозой

Пациенты в группе лечения со стандартной дозой будут получать энкорафениб и биниметиниб 28-дневными циклами.

  • 450 мг энкорафениба перорально один раз в день (QD)
  • 45 мг биметиниба перорально два раза в день (дважды в день)

Пациентам, способным переносить стандартную дозу в течение первых 4 недель лечения (цикл 1), следует повысить дозу до 600 мг энкорафениба 1 раз в сутки плюс 45 мг биметиниба 2 раза в сутки при условии, что они соответствуют критериям, определенным в протоколе.
Лекарство: энкорафениб
принимать внутрь
Лекарство: биметиниб
принимать внутрь
Экспериментальный: Рука с высокой дозой

Пациенты в группе лечения высокими дозами будут получать энкорафениб и биниметиниб 28-дневными циклами.

  • 300 мг энкорафениба перорально два раза в день (2 раза в день)
  • 45 мг биметиниба перорально два раза в день (дважды в день)
Лекарство: энкорафениб
принимать внутрь
Лекарство: биметиниб
принимать внутрь

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников с токсичностью, ограничивающей дозу (DLT): вводная фаза безопасности (SLI)
Временное ограничение: Цикл 1 фазы SLI (до 28 дней)
ДЛТ: любое нежелательное явление (НЯ) или отклонение лабораторных показателей, не объясненное основным заболеванием/прогрессированием заболевания/интеркуррентным заболеванием/сопутствующей терапией/приводящее к непереносимости 75% запланированной дозы биметиниба или энкорафениба в течение цикла 1. Фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) ) >10%, степень (G)>=3 нарушения со стороны сердца; гипертензия G3/4 сосудистые нарушения; Сыпь G3/4, кожная реакция кистей и стоп, фотосенсибилизация; G3/4 диарея, тошнота/рвота Общий билирубин (ТБЛ) G>=3 (>3,0*верхняя граница нормы [ВГН)]);АСТ/АЛТ>5-8*ВГН>5 дней,>8*ВГН,> 3*ВГН, одновременный TBL>2*ВГН;G>=3 креатинин сыворотки, повышение уровня креатинина, удлинение QTcF на ЭКГ, G3 тропонин, электролит>72 часов, G3/4 амилаза/липаза.G4 ANC, число тромбоцитов>7 дней;G3/ 4 количество тромбоцитов, другие НЯ, кроме лимфопении. G>=3 ретинопатия, другое заболевание >21 дня; G2 увеит/боль в глазах/затуманенное зрение/снижение остроты зрения; G4 другое расстройство; Другие гематологические/негематологические G>=3 НЯ. Этот показатель исхода планировалось анализировать только на этапе SLI.
Цикл 1 фазы SLI (до 28 дней)
Количество участников с нежелательными явлениями, возникшими во время лечения, согласно общим критериям токсичности для нежелательных явлений Национального института рака (NCI _CTCAE), версия (v) 4.03: фаза SLI
Временное ограничение: День 1 дозирования до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата в фазе SLI, максимальная продолжительность до 10,4 месяцев
НЯ: любое неблагоприятное медицинское явление у участника, принимавшего исследуемый препарат, без учета возможности причинно-следственной связи. TEAE: события между первой дозой исследуемого препарата и до 30 дней после последней дозы, которые отсутствовали до лечения или ухудшились по сравнению с состоянием до лечения или началом последующей противоопухолевой лекарственной терапии минус 1 день, в зависимости от того, что произошло раньше. Оценки по NCI CTCAE v.4.03: Степень 1 = бессимптомная или легкая, только клинические или диагностические наблюдения, вмешательство не показано; Степень 2 = показаны умеренные, минимальные, местные или неинвазивные вмешательства, ограничивающие соответствующую возрасту инструментальную деятельность в повседневной жизни (ADL); Степень 3 = тяжелая или значимая с медицинской точки зрения, но не представляющая непосредственной угрозы для жизни, показана госпитализация или продление существующей госпитализации, инвалидизирующие, ограничивающие самопомощь ADL; 4 степень = опасные для жизни последствия, показано срочное вмешательство; 5 степень = смерть, связанная с AE. Сообщалось о количестве участников с НЯ на максимальную оценку.
День 1 дозирования до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата в фазе SLI, максимальная продолжительность до 10,4 месяцев
Количество участников с отклонениями в гепатологических лабораторных тестах: фаза SLI
Временное ограничение: Исходный уровень (день 1) до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата в фазе SLI, максимальная продолжительность до 10,4 месяцев
Отклонения гепатологических лабораторных показателей включали следующие параметры: аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), АЛТ или АСТ больше или равно (>=) 3*верхняя граница нормы (ВГН), >=5*ВГН, >=10* ВГН >=20*ВГН; общий билирубин (ТБИЛИ): >=2*ВГН; АЛТ >=3*ВГН и ТБИЛИ >=2*ВГН; АСТ >=3*ВГН и ЧМТ >=2*ВГН; АЛТ или АСТ >=3*ВГН и ЧМТ >=2*ВГН; АЛТ или АСТ >=3*ВГН и ЧМТ >=2*ВГН и ЩФ >2*ВГН; АЛТ или АСТ >=3*ВГН и ЧМТ >=2*ВГН и ЩФ <=2*ВГН или отсутствуют. Сообщались только те параметры лабораторных испытаний, по которым хотя бы у 1 участника были данные.
Исходный уровень (день 1) до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата в фазе SLI, максимальная продолжительность до 10,4 месяцев
Количество участников со сдвигом от исходного уровня отклонений от нормы гематологических и коагуляционных лабораторных тестов на основе NCI-CTCAE v4.03: фаза SLI
Временное ограничение: Исходный уровень (день 1) до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата в фазе SLI, максимальная продолжительность до 10,4 месяцев
Лабораторные тесты гематологии и коагуляции включали: удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, анемию, повышение уровня гемоглобина, повышение международного нормализованного отношения (МНО), лейкоцитоз, снижение количества лимфоцитов, увеличение количества лимфоцитов, снижение количества нейтрофилов, снижение количества тромбоцитов и снижение количества лейкоцитов. Лабораторные результаты были категорически обобщены в соответствии с критериями NCI-CTCAE v4.03. 1 степень = легкая; 2 степень = умеренная; Степень 3 = тяжелая и степень 4 = угрожающая жизни или приводящая к инвалидности. Оценка 0 была присвоена всем неотсутствующим значениям, не оцененным как 1 или выше по критериям CTCAE. Было оценено количество участников со сдвигом от исходного уровня по гематологическим и коагуляционным лабораторным тестам. Сообщались только те параметры лабораторных испытаний, по которым хотя бы у 1 участника были данные.
Исходный уровень (день 1) до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата в фазе SLI, максимальная продолжительность до 10,4 месяцев
Количество участников со сдвигом от исходного уровня для отклонений от нормы биохимических лабораторных тестов на основе NCI-CTCAE v4.03: фаза SLI
Временное ограничение: Исходный уровень (день 1) до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата в фазе SLI, максимальная продолжительность до 10,4 месяцев
Лабораторные биохимические тесты включали: повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня креатинкиназы (КК), повышение уровня креатинина, гиперкальциемия, гипергликемия, гиперкалиемия, гипермагниемия, гипернатриемия, гипоальбуминемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипокалиемия, гипомагниемия , гипонатриемия, гипофосфатемия, повышение уровня липазы и повышение уровня амилазы в сыворотке. Лабораторные результаты были категорически обобщены в соответствии с критериями NCI-CTCAE v4.03. 1 степень = легкая; 2 степень = умеренная; Степень 3 = тяжелая и степень 4 = угрожающая жизни или приводящая к инвалидности. Оценка 0 была присвоена всем неотсутствующим значениям, не оцененным как 1 или выше по критериям CTCAE. Было оценено количество участников со сдвигом от исходного уровня для лабораторного теста биохимии. Сообщались только те параметры лабораторных испытаний, по которым хотя бы у 1 участника были данные.
Исходный уровень (день 1) до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата в фазе SLI, максимальная продолжительность до 10,4 месяцев
Количество участников с заметными аномальными жизненными показателями: этап SLI
Временное ограничение: Исходный уровень (день 1) до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата в фазе SLI, максимальная продолжительность до 10,4 месяцев
Жизненно важные признаки включали: систолическое и диастолическое артериальное давление (АД), частоту пульса, массу тела и температуру. Систолическое и диастолическое АД измеряли в миллиметрах ртутного столба (мм рт.ст.) на основании критериев: Высокое систолическое АД: >=160 мм рт.ст. и повышение >=20 мм рт. ст. от исходного уровня; Высокое диастолическое АД: >= 100 мм рт. исходный уровень >=15 мм рт.ст.; Частота пульса измерялась в ударах в минуту (уд/мин) на основе критериев: Высокая частота пульса >=120 ударов в минуту с увеличением по сравнению с исходным уровнем >=15 ударов в минуту; Низкая частота пульса <=50 ударов в минуту со снижением по сравнению с исходным уровнем >=15 ударов в минуту;Вес измерялся в килограммах (кг) на основании критериев: Увеличение по сравнению с исходным уровнем >=10%,:>=20% снижение по сравнению с исходным уровнем;Температура измерялась в градусах Цельсия (C) на основании критериев: Высокая температура тела >=37,5 градусов C, Низкая температура тела <=36 градусов C. Сообщались только те параметры основных показателей жизнедеятельности, данные по которым были хотя бы у 1 участника.
Исходный уровень (день 1) до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата в фазе SLI, максимальная продолжительность до 10,4 месяцев
Количество участников с заметными отклонениями от нормы на электрокардиограмме (ЭКГ): фаза SLI
Временное ограничение: Исходный уровень (день 1) до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата в фазе SLI, максимальная продолжительность до 10,4 месяцев
В эту оценку результатов включено количество участников с заметными аномальными значениями ЭКГ: значения формулы коррекции Фридериции (QTcF) в миллисекундах (мс) на основе следующих критериев: 1) увеличение по сравнению с исходным уровнем> 30 мс; 2) Увеличение по сравнению с исходным уровнем >60 мс; 3) Новый >450 мс; 4) Новый >480 мс; и 5) Новый >500 мс; Значения частоты сердечных сокращений в уд/мин на основании следующих критериев: 1) Увеличение от исходного уровня >25% до значения >100; 2) Снижение от исходного уровня >25% до значения <50. Сообщались только те параметры ЭКГ, по которым хотя бы у 1 участника были данные.
Исходный уровень (день 1) до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата в фазе SLI, максимальная продолжительность до 10,4 месяцев
Количество участников с частотой прерывания приема, изменения дозы и прекращения приема из-за НЯ: фаза SLI
Временное ограничение: Исходный уровень (день 1) до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата в фазе SLI, максимальная продолжительность до 10,4 месяцев
НЯ — любое неблагоприятное медицинское происшествие у участника клинического исследования, которому вводили продукт или медицинское устройство; событие не обязательно должно иметь причинно-следственную связь с лечением или использованием. В этом показателе исхода сообщалось о количестве участников, у которых были случаи прерывания приема, изменения дозы и прекращения приема из-за НЯ.
Исходный уровень (день 1) до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата в фазе SLI, максимальная продолжительность до 10,4 месяцев
Частота ответа на метастазы в головной мозг (BMRR), основанная на модифицированных критериях оценки ответа при солидных опухолях, версия 1.1 (mRECIST v1.1): Фаза 2
Временное ограничение: С даты первой дозы до прогрессирования заболевания, смерти по любой причине или последующего начала терапии, в зависимости от того, что произошло первым в фазе 2 (приблизительно до 8,3 месяцев).
BMRR был представлен в виде процента участников, которые достигли подтвержденного наилучшего общего ответа (BOR), подтвержденного полного ответа (CR) или частичного ответа (PR) при метастазах в головной мозг в соответствии с mRECIST v1.1 с даты первой дозы до прогрессирования заболевания, смерти по любой причине или в начале последующей противоопухолевой терапии, в зависимости от того, что произошло раньше. BOR: лучший ответ, зарегистрированный с даты первой дозы исследуемого препарата до прогрессирования по оценке исследователя в каждый момент времени. CR: исчезновение всех поражений-мишеней. PR: не менее чем на 30 % уменьшение суммы диаметров поражений-мишеней, принимая за основу исходные суммарные диаметры.
С даты первой дозы до прогрессирования заболевания, смерти по любой причине или последующего начала терапии, в зависимости от того, что произошло первым в фазе 2 (приблизительно до 8,3 месяцев).

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Частота экстракраниальных ответов на основе RECIST v1.1: фаза SLI и фаза 2
Временное ограничение: С даты первой дозы до прогрессирования заболевания, смерти по любой причине или последующего начала терапии, в зависимости от того, что произошло раньше в фазе SLI (приблизительно до 10,4 месяца) и фазе 2 (приблизительно до 8,3 месяца).
Частота экстракраниального ответа определялась как процент участников с BOR подтвержденного CR или подтвержденного PR при экстракраниальных поражениях по оценке исследователя в соответствии с RECIST v1.1. BOR: лучший ответ, зарегистрированный с даты первой дозы исследуемого препарата до прогрессирования по оценке исследователя в каждый момент времени. CR: исчезновение всех поражений-мишеней. Любые патологические лимфатические узлы (как целевые, так и нецелевые) должны иметь редукцию по короткой оси до <10 мм. PR: не менее чем на 30 % уменьшение суммы диаметров поражений-мишеней, принимая за основу исходные суммарные диаметры.
С даты первой дозы до прогрессирования заболевания, смерти по любой причине или последующего начала терапии, в зависимости от того, что произошло раньше в фазе SLI (приблизительно до 10,4 месяца) и фазе 2 (приблизительно до 8,3 месяца).
Глобальная скорость отклика: фаза SLI и фаза 2
Временное ограничение: С даты первой дозы до прогрессирования заболевания, смерти по любой причине или последующего начала терапии, в зависимости от того, что произошло раньше в фазе SLI (приблизительно до 10,4 месяца) и фазе 2 (приблизительно до 8,3 месяца).
Общая частота ответов определялась как процент участников с BOR подтвержденного CR или подтвержденного PR по оценке исследователя при метастазах в головной мозг и внечерепных поражениях на комбинированные mRECIST v1.1 и RECIST v1.1, соответственно. BOR: лучший ответ, зарегистрированный с даты первой дозы исследуемого препарата до прогрессирования по оценке исследователя в каждый момент времени. CR: исчезновение всех поражений-мишеней. Любые патологические лимфатические узлы (как целевые, так и нецелевые) должны иметь редукцию по короткой оси до <10 мм. PR: как минимум 30% уменьшение суммы диаметров поражений-мишеней, принимая в качестве эталона исходную сумму диаметров (например, процентное изменение от исходного уровня).
С даты первой дозы до прогрессирования заболевания, смерти по любой причине или последующего начала терапии, в зависимости от того, что произошло раньше в фазе SLI (приблизительно до 10,4 месяца) и фазе 2 (приблизительно до 8,3 месяца).
Уровень контроля заболевания (DCR) для реакции метастазирования в головной мозг на основе mRECIST v1.1: фаза SLI и фаза 2
Временное ограничение: С даты первой дозы до прогрессирования заболевания, смерти по любой причине или последующего начала терапии, в зависимости от того, что произошло раньше в фазе SLI (приблизительно до 10,4 месяца) и фазе 2 (приблизительно до 8,3 месяца).
DCR определяли как процент участников с BOR CR, PR или стабильного заболевания (SD) по оценке исследователя в соответствии с mRECIST v1.1. CR: исчезновение всех поражений-мишеней. PR: не менее чем на 30 % уменьшение суммы диаметров поражений-мишеней, принимая за основу исходные суммарные диаметры. SD: ни достаточное уменьшение, чтобы квалифицировать PR, ни достаточное увеличение, чтобы квалифицировать как прогрессирующее заболевание (PD). ПД: не менее чем на 20 % увеличение суммы диаметров пораженных участков-мишеней, принимая за эталон наименьшую сумму диаметров, зарегистрированную с момента начала лечения.
С даты первой дозы до прогрессирования заболевания, смерти по любой причине или последующего начала терапии, в зависимости от того, что произошло раньше в фазе SLI (приблизительно до 10,4 месяца) и фазе 2 (приблизительно до 8,3 месяца).
DCR для экстракраниального ответа на основе RECIST v1.1: фаза SLI и фаза 2
Временное ограничение: С даты первой дозы до прогрессирования заболевания, смерти по любой причине или последующего начала терапии, в зависимости от того, что произошло раньше в фазе SLI (приблизительно до 10,4 месяца) и фазе 2 (приблизительно до 8,3 месяца).
DCR определяли как процент участников с BOR CR, PR или SD по оценке исследователя в соответствии с RECIST v1.1. CR: исчезновение всех поражений-мишеней. Любые патологические лимфатические узлы (как целевые, так и нецелевые) должны иметь редукцию по короткой оси до <10 мм. PR: не менее чем на 30 % уменьшение суммы диаметров поражений-мишеней, принимая за основу исходные суммарные диаметры. SD: ни достаточной усадки, чтобы квалифицировать PR, ни достаточного увеличения, чтобы квалифицировать PD, принимая за основу наименьшие суммарные диаметры во время исследования. PD: не менее чем на 20 % увеличение суммы диаметров пораженных участков-мишеней, принимая за эталон наименьшую сумму в исследовании (включая исходную сумму, если она является наименьшей в исследовании). В дополнение к относительному увеличению на 20% сумма демонстрирует абсолютное увеличение не менее чем на 5 мм. Появление одного или нескольких новых поражений также считалось прогрессированием.
С даты первой дозы до прогрессирования заболевания, смерти по любой причине или последующего начала терапии, в зависимости от того, что произошло раньше в фазе SLI (приблизительно до 10,4 месяца) и фазе 2 (приблизительно до 8,3 месяца).
DCR для глобального реагирования: фаза SLI и фаза 2
Временное ограничение: С даты первой дозы до прогрессирования заболевания, смерти по любой причине или последующего начала терапии, в зависимости от того, что произошло раньше в фазе SLI (приблизительно до 10,4 месяца) и фазе 2 (приблизительно до 8,3 месяца).
DCR определяли как процент участников с BOR CR, PR или SD по оценке исследователя в соответствии с RECIST v1.1. CR: исчезновение всех поражений-мишеней. Любые патологические лимфатические узлы должны быть <10 мм по короткой оси. PR: как минимум 30% уменьшение суммы диаметров поражений-мишеней, принимая в качестве эталона исходную сумму диаметров (например, процентное изменение от исходного уровня). SD: ни достаточной усадки, чтобы претендовать на PR, ни достаточного повышения качества для PD. PD: не менее чем на 20 % увеличение суммы диаметров поражений-мишеней, принимая за эталон наименьшую сумму диаметров, зарегистрированную с момента начала лечения (т. е. процентное изменение от надира, где надир определяется как наименьшая сумма диаметров регистрируется с момента начала лечения). Кроме того, сумма должна иметь абсолютное увеличение от надира не менее чем на 5 мм.
С даты первой дозы до прогрессирования заболевания, смерти по любой причине или последующего начала терапии, в зависимости от того, что произошло раньше в фазе SLI (приблизительно до 10,4 месяца) и фазе 2 (приблизительно до 8,3 месяца).
Продолжительность ответа (DOR) для ответа на метастазы в головной мозг на основе mRECIST v1.1: фаза SLI и фаза 2
Временное ограничение: От даты первого радиографического ответа (CR или PR) до самого раннего зарегистрированного прогрессирования заболевания или смерти по любой причине в фазе SLI (приблизительно до 10,4 месяца) и фазе 2 (приблизительно до 8,3 месяца)
DOR: время от даты первого радиографического ответа (CR или PR) до самого раннего зарегистрированного прогрессирования заболевания или смерти по любой причине. CR: исчезновение всех поражений-мишеней. PR: не менее чем на 30 % уменьшение суммы диаметров поражений-мишеней, принимая за основу исходные суммарные диаметры. DOR (месяцы) = (дата события или цензуры - дата первого CR или PR + 1)/30,4375. Если у участника с CR или PR не было события на момент прекращения анализа или с событием более 16 недель (в течение первых 11 циклов после даты начала лечения) или 24 недель (после цикла 11) после последней адекватной оценки опухоли, участник был подвергнут цензуре на дату последней адекватной оценки опухоли, которая не зафиксировала прогрессирования.
От даты первого радиографического ответа (CR или PR) до самого раннего зарегистрированного прогрессирования заболевания или смерти по любой причине в фазе SLI (приблизительно до 10,4 месяца) и фазе 2 (приблизительно до 8,3 месяца)
DOR для глобального реагирования: фаза SLI и фаза 2
Временное ограничение: От даты первого радиографического ответа (CR или PR) до самого раннего зарегистрированного прогрессирования заболевания или смерти по любой причине в фазе SLI (приблизительно до 10,4 месяца) и фазе 2 (приблизительно до 8,3 месяца)
DOR: время от даты первого радиографического ответа (CR или PR) до самого раннего зарегистрированного прогрессирования заболевания или смерти по любой причине. CR: исчезновение всех поражений-мишеней. Любые патологические лимфатические узлы должны быть <10 мм по короткой оси. PR: как минимум 30% уменьшение суммы диаметров поражений-мишеней, принимая в качестве эталона исходную сумму диаметров (например, процентное изменение от исходного уровня). DOR (месяцы) = (дата события или цензуры - дата первого CR или PR + 1)/30,4375. Если у участника с CR или PR не было события на момент прекращения анализа или с событием более 16 недель (в течение первых 11 циклов после даты начала лечения) или 24 недель (после цикла 11) после последней адекватной оценки опухоли, участник был подвергнут цензуре на дату последней адекватной оценки опухоли, которая не зафиксировала прогрессирования.
От даты первого радиографического ответа (CR или PR) до самого раннего зарегистрированного прогрессирования заболевания или смерти по любой причине в фазе SLI (приблизительно до 10,4 месяца) и фазе 2 (приблизительно до 8,3 месяца)
DOR для экстракраниального ответа на основе RECIST v1.1: фаза SLI и фаза 2
Временное ограничение: От даты первого радиографического ответа (CR или PR) до самого раннего зарегистрированного прогрессирования заболевания или смерти по любой причине в фазе SLI (приблизительно до 10,4 месяца) и фазе 2 (приблизительно до 8,3 месяца)
DOR: время от даты первого радиографического ответа (CR или PR) до самого раннего зарегистрированного прогрессирования заболевания или смерти по любой причине. CR: исчезновение всех поражений-мишеней. Любые патологические лимфатические узлы (как целевые, так и нецелевые) должны иметь редукцию по короткой оси до <10 мм. PR: не менее чем на 30 % уменьшение суммы диаметров поражений-мишеней, принимая за основу исходные суммарные диаметры. DOR (месяцы) = (дата события или цензуры - дата первого CR или PR + 1)/30,4375. Если у участника с CR или PR не было события на момент прекращения анализа или с событием более 16 недель (в течение первых 11 циклов после даты начала лечения) или 24 недель (после цикла 11) после последней адекватной оценки опухоли, участник был подвергнут цензуре на дату последней адекватной оценки опухоли, которая не зафиксировала прогрессирования.
От даты первого радиографического ответа (CR или PR) до самого раннего зарегистрированного прогрессирования заболевания или смерти по любой причине в фазе SLI (приблизительно до 10,4 месяца) и фазе 2 (приблизительно до 8,3 месяца)
Выживаемость без прогрессирования (ВБП) при метастазах в головной мозг на основе mRECIST v1.1: фаза SLI и фаза 2
Временное ограничение: С даты первой дозы исследуемого препарата до самого раннего зарегистрированного прогрессирования заболевания по оценке исследователя или смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступит раньше в SLI (приблизительно до 10,4 месяцев) и фазе 2 (приблизительно до 8,3 месяцев).
ВБП определяли как время от даты введения первой дозы исследуемого препарата до самого раннего зарегистрированного прогрессирования заболевания (PD) по оценке исследователя или смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступит раньше. ПД: не менее чем на 20 % увеличение суммы диаметров пораженных участков, принимая за эталон наименьшую сумму диаметров, зарегистрированных с момента начала лечения (например, процентное изменение от надира, где надир определяется как наименьшая сумма диаметров, зарегистрированных с момента начала лечения). начало лечения). Кроме того, сумма должна иметь абсолютное увеличение не менее 5 мм. Если у участника не было события ВБП на момент прекращения анализа или в начале любой новой противоопухолевой терапии, ВБП подвергалась цензуре на дату последней адекватной оценки опухоли.
С даты первой дозы исследуемого препарата до самого раннего зарегистрированного прогрессирования заболевания по оценке исследователя или смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступит раньше в SLI (приблизительно до 10,4 месяцев) и фазе 2 (приблизительно до 8,3 месяцев).
PFS для глобальной оценки опухолей: фаза SLI и фаза 2
Временное ограничение: С даты первой дозы исследуемого препарата до самого раннего зарегистрированного прогрессирования заболевания по оценке исследователя или смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступит раньше в SLI (приблизительно до 10,4 месяцев) и фазе 2 (приблизительно до 8,3 месяцев).
ВБП определяли как время от даты введения первой дозы исследуемого препарата до самого раннего зарегистрированного прогрессирования заболевания (PD) по оценке исследователя или смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступит раньше. PD: не менее чем на 20 % увеличение суммы диаметров поражений-мишеней, принимая за эталон наименьшую сумму диаметров, зарегистрированную с момента начала лечения (т. е. процентное изменение от надира, где надир определяется как наименьшая сумма диаметров регистрируется с момента начала лечения). Кроме того, сумма должна иметь абсолютное увеличение от надира не менее чем на 5 мм. Общая оценка опухоли включает метастазы в головной мозг и экстракраниальные поражения. Если у участника не было события ВБП на момент прекращения анализа или в начале любой новой противоопухолевой терапии, ВБП подвергалась цензуре на дату последней адекватной оценки опухоли.
С даты первой дозы исследуемого препарата до самого раннего зарегистрированного прогрессирования заболевания по оценке исследователя или смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступит раньше в SLI (приблизительно до 10,4 месяцев) и фазе 2 (приблизительно до 8,3 месяцев).
BMRR На основе mRECIST v1.1: фаза SLI
Временное ограничение: С даты первой дозы до прогрессирования заболевания, смерти по любой причине или последующего начала терапии, в зависимости от того, что произошло раньше в фазе SLI (приблизительно до 10,4 месяцев).
BMRR: процент участников, достигших подтвержденного наилучшего общего ответа (BOR) подтвержденного CR или PR при метастазах в головной мозг согласно mRECIST v1.1 с даты первой дозы до прогрессирования заболевания, смерти по любой причине или начала последующей противоопухолевой терапии, в зависимости от того, что произойдет первым. BOR: лучший ответ, зарегистрированный с даты первой дозы исследуемого препарата до прогрессирования по оценке исследователя в каждый момент времени. CR: Исчезновение всех поражений-мишеней. PR: по меньшей мере 30% уменьшение суммы диаметров поражений-мишеней, принимая в качестве эталона исходные суммарные диаметры (например, процентное изменение от исходного уровня).
С даты первой дозы до прогрессирования заболевания, смерти по любой причине или последующего начала терапии, в зависимости от того, что произошло раньше в фазе SLI (приблизительно до 10,4 месяцев).
Общее выживание: фаза SLI и фаза 2
Временное ограничение: С даты первой дозы исследуемого препарата до самого раннего зарегистрированного прогрессирования заболевания по оценке исследователя или смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступит раньше в SLI (приблизительно до 10,4 месяцев) и фазе 2 (приблизительно до 8,3 месяцев).
Общая выживаемость (ОВ) определялась как время от даты приема первой дозы исследуемого препарата до даты смерти по любой причине. Если к дате прекращения анализа смерть не наблюдалась, ОС подвергалась цензуре на дату последнего контакта. OS (месяцы) = (дата смерти или цензурирования - дата первой дозы +1)/30,4375
С даты первой дозы исследуемого препарата до самого раннего зарегистрированного прогрессирования заболевания по оценке исследователя или смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступит раньше в SLI (приблизительно до 10,4 месяцев) и фазе 2 (приблизительно до 8,3 месяцев).
Количество участников с НЯ, возникшими при лечении, максимальной степени тяжести на основе NCI CTCAE v4.03: Фаза 2
Временное ограничение: День 1 дозирования до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата в фазе 2, максимальная продолжительность до 8,3 месяцев
НЯ представляли собой любое неблагоприятное медицинское явление у участника, получавшего исследуемый препарат, без учета возможности причинно-следственной связи. TEAE представляли собой события между 1-й дозой исследуемого препарата и до 30 дней после последней дозы, которые отсутствовали до лечения или ухудшились по сравнению с состоянием до лечения или начало последующей противоопухолевой лекарственной терапии минус 1 день, в зависимости от того, что наступит раньше. Тяжесть оценивалась по NCI CTCAE v.4.03. Степень 1: бессимптомные или легкие симптомы, только клинические или диагностические наблюдения, вмешательство не показано; Степень 2: умеренная, минимальная, местная или показано неинвазивное вмешательство, ограничивающее соответствующую возрасту инструментальную ADL; Степень 3: тяжелая или с медицинской точки зрения значимая, но не угрожающая жизни немедленно, показана госпитализация или продление существующей госпитализации, инвалидизирующая, ограничивающая самопомощь ADL; Степень 4: опасное для жизни последствие, показано срочное вмешательство; 5 степень: смерть, связанная с AE. Сообщались только те категории, по которым хотя бы 1 участник имел данные.
День 1 дозирования до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата в фазе 2, максимальная продолжительность до 8,3 месяцев
Количество участников с отклонениями в гепатологических лабораторных тестах: Фаза 2
Временное ограничение: Исходный уровень (день 1) до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата в фазе 2, максимальная продолжительность до 8,3 месяцев
Отклонения гепатологических лабораторных показателей включали следующие параметры: АЛТ, АСТ, АЛТ или АСТ >=3*ВГН, >=5*ВГН, >=10*ВГН, >=20*ВГН; ТБИЛИ: >=2*ВГН; АЛТ >=3*ВГН и ТБИЛИ >=2*ВГН; АСТ >=3*ВГН и ЧМТ >=2*ВГН; АЛТ или АСТ >=3*ВГН и ЧМТ >=2*ВГН; АЛТ или АСТ >=3*ВГН и ЧМТ >=2*ВГН и ЩФ >2*ВГН; АЛТ или АСТ >=3*ВГН и ЧМТ >=2*ВГН и ЩФ <=2*ВГН или отсутствуют. Сообщались только те параметры лабораторных испытаний, по которым хотя бы у 1 участника были данные.
Исходный уровень (день 1) до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата в фазе 2, максимальная продолжительность до 8,3 месяцев
Количество участников со сдвигом от исходного уровня отклонений от нормы гематологических и коагуляционных лабораторных тестов на основании NCI-CTCAE v4.03: Фаза 2
Временное ограничение: Исходный уровень (день 1) до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата в фазе 2, максимальная продолжительность до 8,3 месяцев
Гематологические и коагуляционные лабораторные тесты включали: удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, анемию, повышение уровня гемоглобина, повышение МНО, лейкоцитоз, снижение количества лимфоцитов, увеличение количества лимфоцитов, снижение количества нейтрофилов, снижение количества тромбоцитов и снижение количества лейкоцитов. Лабораторные результаты были категорически обобщены в соответствии с критериями NCI-CTCAE v4.03. 1 степень = легкая; 2 степень = умеренная; Степень 3 = тяжелая и степень 4 = угрожающая жизни или приводящая к инвалидности. Оценка 0 была присвоена всем неотсутствующим значениям, не оцененным как 1 или выше по критериям CTCAE. Было оценено количество участников со сдвигом от исходного уровня по гематологическим и коагуляционным лабораторным тестам. Сообщались только те параметры лабораторных испытаний, по которым хотя бы у 1 участника были данные.
Исходный уровень (день 1) до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата в фазе 2, максимальная продолжительность до 8,3 месяцев
Количество участников со сдвигом от исходного уровня из-за отклонений от нормы в лабораторных тестах биохимии на основе NCI-CTCAE v4.03: Фаза 2
Временное ограничение: Исходный уровень (день 1) до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата в фазе 2, максимальная продолжительность до 8,3 месяцев
Лабораторные биохимические исследования включали: повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня КФК, повышение уровня креатинина, гиперкальциемия, гипергликемия, гиперкалиемия, гипермагниемия, гипернатриемия, гипоальбуминемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипофосфатемия. , липаза увеличилась, а сывороточная амилаза увеличилась. Лабораторные результаты были категорически обобщены в соответствии с критериями NCI-CTCAE v4.03. 1 степень = легкая; 2 степень = умеренная; Степень 3 = тяжелая и степень 4 = угрожающая жизни или приводящая к инвалидности. Оценка 0 была присвоена всем неотсутствующим значениям, не оцененным как 1 или выше по критериям CTCAE. Было оценено количество участников со сдвигом от исходного уровня для лабораторного теста биохимии. Сообщались только те параметры лабораторных испытаний, по которым хотя бы у 1 участника были данные.
Исходный уровень (день 1) до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата в фазе 2, максимальная продолжительность до 8,3 месяцев
Количество участников с клинически значимыми изменениями заметных аномальных показателей жизнедеятельности: Фаза 2
Временное ограничение: Исходный уровень (день 1) до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата в фазе 2, максимальная продолжительность до 8,3 месяцев
В этом показателе исхода количество участников с заметными аномальными показателями жизнедеятельности включало: систолическое и диастолическое АД в мм рт.ст. на основе следующих критериев: 1) Высокое систолическое АД: >=160 мм рт.ст. и повышение >=20 мм рт.ст. по сравнению с исходным уровнем; 2) Высокое диастолическое АД: >=100 мм рт.ст. и повышение >=15 мм рт.ст. от исходного уровня; 3) Низкое систолическое АД: <=90 мм рт.ст. со снижением по сравнению с исходным уровнем >=20 мм рт.ст.; 4) Низкое диастолическое АД: <=50 мм рт.ст. со снижением по сравнению с исходным уровнем >=15 мм рт.ст.; частота пульса в уд/мин на основании следующих критериев: 1) высокая частота пульса >=120 уд/мин с увеличением по сравнению с исходным уровнем >=15 уд/мин; 2) низкая частота пульса <=50 ударов в минуту со снижением по сравнению с исходным уровнем >=15 ударов в минуту; вес в кг на основе следующих критериев: 1) вес: увеличение по сравнению с исходным уровнем >=10%, 2) вес: снижение >=20% по сравнению с исходным уровнем; температура в градусах C на основании следующих критериев: 1) высокая температура тела >=37,5 градусов C, 2) низкая температура тела <=36 градусов C. Сообщались только те параметры жизненно важных функций, по которым хотя бы у 1 участника были данные.
Исходный уровень (день 1) до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата в фазе 2, максимальная продолжительность до 8,3 месяцев
Количество участников с заметными отклонениями от нормы на электрокардиограмме (ЭКГ): Фаза 2
Временное ограничение: Исходный уровень (день 1) до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата в фазе 2, максимальная продолжительность до 8,3 месяцев
В эту оценку исхода включено количество участников с заметными аномальными значениями ЭКГ: значения QTcF в мс на основе следующих критериев: 1) увеличение по сравнению с исходным уровнем> 30 мс; 2) увеличение по сравнению с исходным уровнем >60 мс; 3) новые >450 мс; 4) новый >480 мс; и 5) новые >500 мс; Значения частоты сердечных сокращений в уд/мин на основании следующих критериев: 1) Увеличение от исходного уровня >25% до значения >100; 2) Снижение от исходного уровня >25% до значения <50. Сообщались только те жизненно важные параметры ЭКГ, по которым хотя бы у 1 участника были данные.
Исходный уровень (день 1) до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата в фазе 2, максимальная продолжительность до 8,3 месяцев
Концентрация энкорафениба и его метаболита LHY746 в плазме: фаза SLI
Временное ограничение: Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: перед приемом, через 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема; Предварительная доза в Цикл 2, День 1, Цикл 3, День 1
В этом исходе измерялись концентрации энкорафениба и его метаболита LHY746 в плазме (в нанограммах на миллилитр [нг/мл]) в день 1 цикла 1 (C1D1), день 15 цикла 1 (C1D15), день 1 цикла 2 (C2D1) и Цикл 3 День 1 (C3D1) в разные моменты времени не сообщалось.
Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: перед приемом, через 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема; Предварительная доза в Цикл 2, День 1, Цикл 3, День 1
Плазменные концентрации биниметиниба и его метаболита AR00426032: фаза SLI
Временное ограничение: Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: перед приемом, через 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема; Предварительная доза в Цикл 2, День 1, Цикл 3, День 1
В этой оценке исхода сообщалось о концентрациях биниметиниба и его метаболита AR00426032 в плазме при C1D1, C1D15, C2D1 и C3D1 в разные моменты времени.
Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: перед приемом, через 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема; Предварительная доза в Цикл 2, День 1, Цикл 3, День 1
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нуля до 6 часов (AUC 0–6) энкорафениба и его метаболита LHY746: фаза SLI
Временное ограничение: Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
В этой оценке исхода площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нуля до 6 часов (AUC 0-6) после введения энкорафениба и его метаболита LHY746 в нанограммах*час на миллилитр (нг*час/мл) при C1D1 и C1D15. были оценены.
Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
AUC0-6 биниметиниба и его метаболита AR00426032: фаза SLI
Временное ограничение: Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
В этом показателе исхода оценивали площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нуля до 6 часов (AUC 0-6) после введения биметиниба и его метаболита AR00426032 в C1D1 и C1D15.
Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нулевого времени до последней временной точки (AUClast) энкорафениба и его метаболита LHY746: фаза SLI
Временное ограничение: Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
В этой оценке исхода оценивали площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нуля до последней измеримой временной точки (AUClast) после введения энкорафениба и его метаболита LHY746 в C1D1 и C1D15.
Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
AUClast биниметиниба и его метаболита AR00426032: фаза SLI
Временное ограничение: Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
В этой оценке исхода оценивали площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нуля до последней измеримой временной точки (AUClast) после введения биметиниба и его метаболита AR00426032 в C1D1 и C1D15.
Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нуля до тау (AUCtau) энкорафениба и его метаболита LHY746: фаза SLI
Временное ограничение: Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
В этой оценке исхода оценивали площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нулевого времени до последней измеримой временной точки тау (AUCtau) энкорафениба и его метаболита LHY746 в течение интервала дозирования (6 часов, соответственно) C1D15.
Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
AUCtau биниметиниба и его метаболита AR00426032: фаза SLI
Временное ограничение: Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
В этой оценке исхода оценивали площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нулевого времени до последней измеримой временной точки тау (AUCtau) энкорафениба и его метаболита LHY746 в течение интервала дозирования (6 часов, соответственно) C1D15.
Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
Максимальная наблюдаемая концентрация в плазме (Cmax) после введения энкорафениба и его метаболита LHY746: фаза SLI
Временное ограничение: Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
В этой оценке исхода оценивали максимальную наблюдаемую концентрацию в плазме (Cmax) после введения энкорафениба и его метаболита LHY746 в C1D1 и C1D15.
Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
Cmax биниметиниба и его метаболита AR00426032: фаза SLI
Временное ограничение: Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
В этой оценке исхода оценивали максимальную наблюдаемую концентрацию в плазме (Cmax) после введения биниметиниба и его метаболита AR00426032 в C1D1 и C1D15.
Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
Минимальная наблюдаемая концентрация в плазме (Cmin) в конце интервала дозирования в стабильном состоянии энкорафениба и его метаболита LHY746: фаза SLI
Временное ограничение: Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
В этом конечном результате оценивали минимальную наблюдаемую концентрацию в плазме (Cmin) после введения энкорафениба и его метаболита LHY746 на C1D15.
Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
Cmin биниметиниба и его метаболита AR00426032: фаза SLI
Временное ограничение: Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
В этом конечном результате оценивалась минимальная наблюдаемая концентрация в плазме (Cmin) после введения биниметиниба и его метаболита AR00426032 на C1D15.
Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
Прохождение энкорафениба и его метаболита LHY746: фаза SLI
Временное ограничение: Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: перед приемом, через 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема; Предварительная доза в Цикл 2, День 1, Цикл 3, День 1
В этой оценке исхода оценивали измеренную концентрацию в конце интервала дозирования (Ctrough) энкорафениба и его метаболита LHY746 на C1D15.
Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: перед приемом, через 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема; Предварительная доза в Цикл 2, День 1, Цикл 3, День 1
Впадина биниметиниба и его метаболита AR00426032: фаза SLI
Временное ограничение: Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: перед приемом, через 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема; Предварительная доза в Цикл 2, День 1, Цикл 3, День 1
В этой оценке исхода оценивали измеренную концентрацию в конце интервала дозирования (Ctrough) биметиниба и его метаболита AR00426032 на C1D15.
Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: перед приемом, через 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема; Предварительная доза в Цикл 2, День 1, Цикл 3, День 1
Время достижения максимальной концентрации (Tmax) энкорафениба и его метаболита LHY746: фаза SLI
Временное ограничение: Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
В этой оценке исхода оценивали время достижения максимальной концентрации (Tmax) энкорафениба и его метаболита LHY746 в C1D1 и C1D15.
Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
Tmax биниметиниба и его метаболита AR00426032: фаза SLI
Временное ограничение: Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов (+/- 20 минут [мин]) после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов (+/- 20 мин) после приема
В этой оценке исхода оценивали время достижения максимальной концентрации (Tmax) биниметиниба и его метаболита AR00426032 в C1D1 и C1D15.
Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов (+/- 20 минут [мин]) после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов (+/- 20 мин) после приема
Время последнего образца ФК (Tlast) энкорафениба и его метаболита LHY746: фаза SLI
Временное ограничение: Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6, 24 часа после приема
В этой оценке исхода оценивали время последнего образца ФК (Tlast) энкорафениба и его метаболита LHY746 в C1D1 и C1D15. Как указано в заранее заданном плане статистического анализа для исследования, поскольку энкорафениб вводили в виде непрерывных циклов, предполагалось, что образец перед введением дозы в цикле 2, день 1, находится в равновесном состоянии и интерполируется как концентрация за 24 часа для энкорафениба и LHY746. на Цикл 1 День 15 во время анализа. При этом сообщаемые значения Tlast из некомпартментного анализа (NCA) составляют 24 часа для энкорафениба и LHY746.
Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6, 24 часа после приема
Tlast биниметиниба и его метаболита AR00426032: фаза SLI
Временное ограничение: Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6, 12 часов после приема
В этом показателе исхода оценивали время последнего образца фармакокинетики (Tlast) биниметиниба и его метаболита AR00426032 в C1D1 и C1D15. Как указано в предварительно заданном плане статистического анализа для исследования, поскольку биниметиниб вводили в виде непрерывных циклов, предполагалось, что образец перед введением дозы в цикл 2, день 1, находится в равновесном состоянии и интерполируется как концентрация в течение 12 часов для биниметиниба и AR00426032. в цикле 1, день 15 для некомпартментного анализа. При этом сообщаемые значения Tlast из некомпартментного анализа (NCA) составляют 12 часов для биметиниба и AR00426032.
Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6, 12 часов после приема
Соотношение накопления между AUClast,ss и AUClast (RAUC) энкорафениба и его метаболита LHY746: фаза SLI
Временное ограничение: Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
В этом показателе исхода оценивали коэффициент накопления энкорафениба и его метаболита LHY746, рассчитанный как: C1D15 AUC0-6, деленное на C1D1 AUC0-6.
Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
RAUC биниметиниба и его метаболита AR00426032: фаза SLI
Временное ограничение: Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
В этом показателе исхода оценивали коэффициент накопления биниметиниба и его метаболита AR00426032, рассчитанный как: C1D15 AUC0-6, деленное на C1D1 AUC0-6.
Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
Соотношение накопления между Cmax,ss и Cmax (RCmax) энкорафениба и его метаболита LHY746: фаза SLI
Временное ограничение: Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
В этом показателе исхода оценивали коэффициент накопления энкорафениба и его метаболита LHY746, рассчитанный как Cmax C1D15, деленный на Cmax C1D1.
Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
Rcmax биниметиниба и его метаболита AR00426032: фаза SLI
Временное ограничение: Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
В этом показателе исхода оценивали коэффициент накопления биметиниба и его метаболита AR00426032, рассчитанный как: C1D15 Cmax, деленное на C1D1 Cmax.
Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
Соотношение значений AUClast метаболита по сравнению с исходным веществом (MRAUClast) LHY746: фаза SLI
Временное ограничение: Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
В этой оценке исхода оценивали отношение значений AUClast метаболита по сравнению с исходным, с поправкой на молекулярную массу, для LHY746/энкорафениба при C1D1 и C1D15.
Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
MRAUClast из AR00426032: фаза SLI
Временное ограничение: Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
В этой оценке исхода оценивали отношение значений AUClast метаболита по сравнению с исходным, с поправкой на молекулярную массу, для AR00426032/биниметиниба при C1D1 и C1D15.
Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
Соотношение значений Cmax метаболита по сравнению с исходным веществом (MRCmax) LHY746: фаза SLI
Временное ограничение: Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
В этой оценке исхода оценивали отношение значений Cmax метаболита по сравнению с исходным, с поправкой на молекулярную массу, для LHY746/энкорафениба при C1D1 и C1D15.
Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
MRCmax AR00426032: Фаза SLI
Временное ограничение: Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема
В этой оценке исхода оценивали отношение значений Cmax метаболита по сравнению с исходным, с поправкой на молекулярную массу, для AR00426032/биниметиниба при C1D1 и C1D15.
Цикл 1 День 1: 0,5, 1,5, 3, 6 часов после введения дозы; Цикл 1, день 15: до приема, 0,5, 1,5, 3, 6 часов после приема

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Pfizer

Следователи

  • Директор по исследованиям: Pfizer CT.gov Call Center, Pfizer

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

30 апреля 2019 г.

Первичное завершение (Действительный)

27 января 2022 г.

Завершение исследования (Действительный)

27 января 2022 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

14 марта 2019 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

9 апреля 2019 г.

Первый опубликованный (Действительный)

11 апреля 2019 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

31 мая 2023 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

30 мая 2023 г.

Последняя проверка

1 мая 2023 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • ARRAY-818-201
  • C4221006 (Другой идентификатор: Alias Study Number)
  • 2018-004555-21 (Номер EudraCT)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

ДА

Описание плана IPD

Pfizer предоставит доступ к личным обезличенным данным участников и связанным с ними документам исследования (например, протокол, план статистического анализа (SAP), отчет о клиническом исследовании (CSR)) по запросу квалифицированных исследователей и при соблюдении определенных критериев, условий и исключений. Дополнительную информацию о критериях обмена данными Pfizer и процессе запроса доступа можно найти по адресу: https://www.pfizer.com/science/clinical_trials/trial_data_and_results/data_requests.

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Pakistan

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться