Uno studio in aperto, randomizzato, multicentrico di Encorafenib + Binimetinib che valuta un regime a dose standard e uno ad alta dose in pazienti con metastasi cerebrali da melanoma con mutazione BRAFV600 (POLARIS)

Criteri chiave di inclusione:

• Diagnosi istologicamente confermata di melanoma cutaneo con metastasi al cervello.
• Presenza di mutazione del proto-oncogene B-RAF, mutante V600 (BRAFV600) nel tessuto tumorale precedentemente determinata mediante PCR locale o analisi basata su NGS in qualsiasi momento prima dello screening o da un laboratorio centrale durante lo screening.
• Deve avere almeno 1 lesione cerebrale parenchimale ≥ 0,5 cm e ≤ 4 cm, definita come una lesione che aumenta il contrasto con risonanza magnetica (MRI) che può essere accuratamente misurata in almeno 1 dimensione. (Le lesioni intracraniche misurabili che sono state precedentemente irradiate e che non hanno dimostrato di progredire dopo l'irradiazione non devono essere considerate lesioni bersaglio).

• I pazienti possono aver ricevuto le seguenti terapie precedenti:

  1. Lead-in di sicurezza, fase 2 randomizzato, braccio A di fase 2 Coorte 1: potrebbe aver ricevuto una precedente terapia locale per metastasi cerebrali inclusa, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, chirurgia cerebrale, radioterapia dell'intero cervello, radioterapia stereotassica o radiochirurgia stereotassica. Sono consentite più terapie locali (cervello) o combinazioni di terapie locali. Per i pazienti sottoposti a terapia locale per tutte le lesioni cerebrali (incluso WBRT), è richiesta la progressione delle lesioni preesistenti basata su RECIST 1.1 (aumento > 20% del diametro più lungo alla scansione basale) o nuove lesioni misurabili. Per i pazienti che ricevono terapia locale per alcune ma non tutte le lesioni, la progressione della malattia basata su RECIST 1.1 non è richiesta fintanto che ci sono lesioni cerebrali rimanenti che sono misurabili e non trattate in precedenza.
  2. Fase 2 Braccio A Coorte 2: non ha ricevuto alcuna precedente terapia locale (ad es. Chirurgia cerebrale, craniotomia, SRS o SRT) per metastasi cerebrali.
  3. Tutti i pazienti (Safety Lead-In e Phase 2): possono aver ricevuto una precedente immunoterapia.
  4. Tutti i pazienti (Safety Lead-In e Phase 2): Se ricevono corticosteroidi concomitanti devono essere in una dose stabile o decrescente per almeno 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio (fino a una dose giornaliera totale di 4 mg di desametasone o equivalente) .
• Un ECOG PS (Eastern Cooperation Oncology Group Performance Status) di 0 o 1 e un punteggio di Karnofsky ≥ 80
• Adeguato midollo osseo, funzionalità degli organi e parametri di laboratorio

Criteri chiave di esclusione:

• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche.
• Melanoma dell'uvea o della mucosa.
• Storia o metastasi leptomeningee in corso.
• Trattamento con SRS o craniotomia entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o trattamento con radiazioni dell'intero cervello entro 28 giorni prima del trattamento in studio. I pazienti che hanno ricevuto la terapia locale dovrebbero avere un recupero completo senza sequele neurologiche.

• Uno dei seguenti:

  1. Radioterapia per metastasi viscerali non cerebrali entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio;
  2. Terapie a piccole molecole continue o intermittenti o agenti sperimentali entro 5 emivite dell'agente (o entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, quando l'emivita è sconosciuta).
• Pazienti trattati nel contesto adiuvante con inibitori di BRAF o MEK <6 mesi prima dell'arruolamento. Sono esclusi i pazienti che hanno ricevuto inibitori di BRAF o MEK nel contesto metastatico.
• Il paziente non si è ripreso a ≤ Grado 1 dagli effetti tossici della terapia precedente prima di iniziare il trattamento in studio.