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Um estudo aberto, randomizado e multicêntrico de encorafenibe + binimetinibe avaliando um regime de dose padrão e de alta dose em pacientes com metástase cerebral de melanoma com mutação BRAFV600 (POLARIS)

30 de maio de 2023 atualizado por: Pfizer

Um estudo multicêntrico aberto, randomizado e de fase 2 de encorafenibe + binimetinibe avaliando um regime de dose padrão e de alta dose em pacientes com metástase cerebral de melanoma com mutação BRAFV600

Este é um estudo multicêntrico, randomizado e aberto de Fase 2 para avaliar a segurança, eficácia e farmacocinética (PK) de 2 regimes de dosagem da combinação de encorafenibe + binimetinibe em pacientes com melanoma com mutação BRAFV600 com metástase cerebral. Aproximadamente 100 pacientes serão inscritos, incluindo 9 pacientes em um Safety Lead-in do braço de tratamento de alta dose. Após um período de triagem, o tratamento será administrado em ciclos de 28 dias e continuará até a progressão da doença, toxicidade inaceitável, retirada do consentimento, início da terapia anticancerígena subsequente, morte.

Visão geral do estudo

Status

Rescindido

Condições

Intervenção / Tratamento

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

13

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Argentina
      • Caba, Argentina, C1121ABE
        • Fundacion CIDEA
    • Ciudad Autónoma DE Buenosaires
      • Buenos Aires, Ciudad Autónoma DE Buenosaires, Argentina, CP1426ANZ
        • Instituto Medico Especializado Alexander Fleming
    • Santa FE
      • Rosario, Santa FE, Argentina, S2000KZE
        • Instituto de Oncologia de Rosario
  • Austrália
    • New South Wales
      • Crows Nest, New South Wales, Austrália, 2065
        • Crows Nest Eye Surgery
      • North Sydney, New South Wales, Austrália, 2060
        • Melanoma Institute Australia
      • Wollstonecraft, New South Wales, Austrália, 2065
        • Mater Imaging
      • st Leonards, New South Wales, Austrália, 2065
        • Royal north shore center hospital dermatology clinics
  • Bélgica
    • Antwerpen
      • Edegem, Antwerpen, Bélgica, 2650
        • UZ Antwerpen
  • Estados Unidos
    • California
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90025
        • The Angeles Clinic and Research Institute, A Cedars-Sinai Affiliate
      • San Francisco, California, Estados Unidos, 94143
        • UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center
      • Santa Monica, California, Estados Unidos, 90404
        • The Retina Partners
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
        • University Of Colorado Hospital
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
        • Rocky Mountain Lions Eye Institute (RMLEI)
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
        • University of Colorado Denver CTO/CTRC - Outpatient.
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Cancer Pavilion (ACP)
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Outpatient Pavilion
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239
        • OHSU Center for Health and Healing
      • Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239-3011
        • Oregon Health & Science University Center for Health & Healing 2
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • MD Anderson Cancer Center
  • Itália
      • Napoli, Itália, 80131
        • S.C. Cardiologia
      • Napoli, Itália, 80131
        • S.C. Farmacia
      • Napoli, Itália, 80131
        • S.C. Medicina Nucleare e Terapia Metabolica
      • Napoli, Itália, 80131
        • SC Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative
      • Napoli, Itália, 80131
        • U.O. Radiodiagnostica 1
    • Naples
      • Napoli, Naples, Itália, 80131
        • Azienda Universitaria Policlinico Federico II

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

14 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Principais Critérios de Inclusão:

  • Diagnóstico confirmado histologicamente de melanoma cutâneo com metástases para o cérebro.
  • Presença de proto-oncogene B-RAF, mutação V600 (BRAFV600) mutante em tecido tumoral previamente determinado por PCR local ou ensaio baseado em NGS a qualquer momento antes da triagem ou por um laboratório central durante a triagem.
  • Deve ter pelo menos 1 lesão cerebral parenquimatosa ≥ 0,5 cm e ≤ 4 cm, definida como uma lesão de realce de contraste de ressonância magnética (MRI) que pode ser medida com precisão em pelo menos 1 dimensão. (Lesões intracranianas mensuráveis ​​que foram previamente irradiadas e não demonstraram progressão após a irradiação não devem ser consideradas como lesões-alvo).

  • Os pacientes podem ter recebido as seguintes terapias anteriores:

    1. Segurança Lead-in, Fase 2 Randomizado, Fase 2 Braço A Coorte 1: Pode ter recebido terapia local anterior para metástases cerebrais, incluindo, entre outros, cirurgia cerebral, radioterapia cerebral total, radioterapia estereotáxica ou radiocirurgia estereotáxica. Múltiplas terapias locais (cérebro) ou combinações de terapias locais são permitidas. Para pacientes que recebem terapia local para todas as lesões cerebrais (incluindo WBRT), é necessária a progressão de lesões pré-existentes com base em RECIST 1.1 (> 20% de aumento no diâmetro mais longo na varredura inicial) ou novas lesões mensuráveis. Para pacientes que recebem terapia local para algumas, mas não para todas as lesões, a progressão da doença com base no RECIST 1.1 não é necessária, desde que existam lesões cerebrais mensuráveis ​​e não tratadas anteriormente.
    2. Fase 2 Braço A Coorte 2: Não recebeu nenhuma terapia local anterior (por exemplo, cirurgia cerebral, craniotomia, SRS ou SRT) para metástases cerebrais.
    3. Todos os pacientes (Introdução de segurança e Fase 2): podem ter recebido imunoterapia anterior.
    4. Todos os pacientes (Introdução de segurança e Fase 2): Se estiverem recebendo corticosteroides concomitantes, devem estar em uma dose estável ou decrescente por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do tratamento em estudo (até uma dose diária total de 4 mg de dexametasona ou equivalente) .
  • Status de Desempenho do Grupo de Oncologia da Cooperação Oriental (ECOG PS) de 0 ou 1 e pontuação de Karnofsky ≥ 80
  • Medula óssea adequada, função de órgãos e parâmetros laboratoriais

Principais Critérios de Exclusão:

  • Pacientes com metástase cerebral sintomática.
  • Melanoma uveal ou mucoso.
  • História ou metástases leptomeníngeas atuais.
  • Tratamento com SRS ou craniotomia dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo, ou tratamento com radiação cerebral total dentro de 28 dias antes do tratamento do estudo. Os pacientes que receberam terapia local devem ter recuperação completa sem sequelas neurológicas.

  • Qualquer um dos seguintes:

    1. Radioterapia para metástase visceral não cerebral dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo;
    2. Terapêutica contínua ou intermitente de pequenas moléculas ou agentes em investigação dentro de 5 meias-vidas do agente (ou dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, quando a meia-vida é desconhecida).
  • Pacientes tratados no cenário adjuvante com BRAF ou inibidor(es) de MEK < 6 meses antes da inscrição. Os pacientes que receberam inibidores BRAF ou MEK no cenário metastático são excluídos.
  • O paciente não se recuperou para ≤ Grau 1 dos efeitos tóxicos da terapia anterior antes de iniciar o tratamento do estudo.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Braço de dose padrão

Os pacientes no braço de tratamento de dose padrão receberão encorafenibe e binimetinibe em ciclos de 28 dias.

  • 450 mg de encorafenibe por via oral uma vez ao dia (QD)
  • 45 mg de binimetinibe por via oral duas vezes ao dia (BID)

Os pacientes que são capazes de tolerar a dose padrão durante as primeiras 4 semanas de tratamento (Ciclo 1) devem receber um escalonamento de dose para 600 mg de encorafenibe QD mais 45 mg de binimetinibe BID, desde que atendam aos critérios definidos pelo protocolo.
Medicamento: encorafenib
tomado por via oral
Medicamento: binimetinibe
tomado por via oral
Experimental: Braço de alta dose

Os pacientes no braço de tratamento de alta dose receberão encorafenibe e binimetinibe em ciclos de 28 dias.

  • 300 mg de encorafenibe por via oral duas vezes ao dia (BID)
  • 45 mg de binimetinibe por via oral duas vezes ao dia (BID)
Medicamento: encorafenib
tomado por via oral
Medicamento: binimetinibe
tomado por via oral

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Número de participantes com toxicidades limitantes de dose (DLTs): Fase de entrada de segurança (SLI)
Prazo: Ciclo 1 da fase SLI (até 28 dias)
DLT: qualquer evento adverso (EA) ou anormalidade laboratorial não explicada por doença subjacente/progressão da doença/doença intercorrente/terapias concomitantes/resultando em incapacidade de tolerar 75% da dose planejada de binimetinibe ou encorafenibe durante o Ciclo 1. Fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF ) >10%, Grau (G)>=3 distúrbios cardíacos; distúrbios vasculares de hipertensão G3/4; G3/4 erupção cutânea, reação cutânea mão-pé, fotossensibilidade; G3/4 diarreia, náusea/vômito Bilirrubina total (TBL) G>=3 (>3,0*limite superior do normal [LSN)]);AST/ALT>5-8*LSN>5 dias,>8*LSN,> 3*ULN TBL concomitante>2*ULN;G>=3 creatinina sérica, elevação de CK, ECG QTcF prolongado,G3 troponina, eletrólito>72 horas, G3/4 amilase/lipase.G4 ANC, contagem de plaquetas>7 dias;G3/ 4 contagem de plaquetas, outro EA exceto linfopenia. G>=3 retinopatia, outro distúrbio>21 dias; G2 uveíte/dor ocular/visão turva/diminuição da acuidade visual; G4 outro distúrbio; Outros hematológicos/não hematológicos G>=3 AE. Esta medida de resultado foi planejada para ser analisada apenas na fase SLI.
Ciclo 1 da fase SLI (até 28 dias)
Número de participantes com eventos adversos emergentes do tratamento classificados pelo Critério Comum de Toxicidade para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCI _CTCAE) Versão (v) 4.03: Fase SLI
Prazo: Dia 1 de dosagem até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo na Fase SLI, duração máxima de até 10,4 meses
EA: qualquer ocorrência médica desfavorável em um participante que recebeu o medicamento do estudo sem considerar a possibilidade de relação causal. TEAEs: eventos entre a primeira dose da droga do estudo até 30 dias após a última dose que estavam ausentes antes do tratamento ou que pioraram em relação ao estado pré-tratamento ou início da terapia subsequente com drogas anticancerígenas menos 1 dia, o que ocorrer primeiro. Notas por NCI CTCAE v.4.03: Grau 1= assintomático ou leve, apenas observações clínicas ou diagnósticas, intervenção não indicada; Grau 2= intervenção moderada, mínima, local ou não invasiva indicada, limitando as atividades instrumentais da vida diária (AVD) apropriadas para a idade; Grau 3 = grave ou clinicamente significativo, mas não com risco de vida imediato, hospitalização ou prolongamento de hospitalização existente indicada, incapacitante, limitando AVD de autocuidado; Grau 4= consequência com risco de vida, indicada intervenção urgente; Grau 5= óbito relacionado a EA. Foi relatado o número de participantes com EAs por notas máximas.
Dia 1 de dosagem até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo na Fase SLI, duração máxima de até 10,4 meses
Número de participantes com anormalidades nos exames laboratoriais de hepatologia: Fase SLI
Prazo: Linha de base (Dia 1) até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo na Fase SLI, duração máxima de até 10,4 meses
As anormalidades laboratoriais de hepatologia incluíram os seguintes parâmetros: alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), ALT ou AST maior ou igual a (>=) 3*limite superior normal (LSN), >=5*LSN, >=10* LSN, >=20*ULN; bilirrubina total (TBILI): >=2*LSN; ALT >=3*LSN e TBILI >=2*LSN; AST >=3*LSN e TBILI >=2*LSN; ALT ou AST >=3*LSN e TBILI >=2*LSN; ALT ou AST >=3*LSN e TBILI >=2*LSN e ALP >2*LSN; ALT ou AST >=3*ULN e TBILI >=2*ULN e ALP <=2*ULN ou ausente. Apenas os parâmetros de teste de laboratório em que pelo menos 1 participante tinha dados foram relatados.
Linha de base (Dia 1) até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo na Fase SLI, duração máxima de até 10,4 meses
Número de participantes com alteração da linha de base para anormalidades nos testes laboratoriais de hematologia e coagulação com base em NCI-CTCAE v4.03: Fase SLI
Prazo: Linha de base (Dia 1) até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo na Fase SLI, duração máxima de até 10,4 meses
Os exames laboratoriais de hematologia e coagulação incluíram: prolongamento do tempo de tromboplastina parcial ativada, anemia, aumento da hemoglobina, aumento da razão normalizada internacional (INR), leucocitose, diminuição da contagem de linfócitos, aumento da contagem de linfócitos, diminuição da contagem de neutrófilos, diminuição da contagem de plaquetas e diminuição dos glóbulos brancos. Os resultados laboratoriais foram categoricamente resumidos de acordo com os critérios NCI-CTCAE v4.03. Grau 1= leve; Grau 2= moderado; Grau 3 = grave e Grau 4 = risco de vida ou incapacitante. A nota 0 foi atribuída para todos os valores não omissos não classificados como 1 ou superior pelos critérios da CTCAE. Foi avaliado o número de participantes com mudança da linha de base para hematologia e teste de laboratório de coagulação. Apenas os parâmetros de teste de laboratório em que pelo menos 1 participante tinha dados foram relatados.
Linha de base (Dia 1) até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo na Fase SLI, duração máxima de até 10,4 meses
Número de participantes com mudança da linha de base para anormalidades em testes laboratoriais de bioquímica com base em NCI-CTCAE v4.03: Fase SLI
Prazo: Linha de base (Dia 1) até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo na Fase SLI, duração máxima de até 10,4 meses
Os exames laboratoriais de bioquímica incluíram: aumento da alanina aminotransferase, aumento da fosfatase alcalina, aumento da aspartato aminotransferase, aumento da bilirrubina sanguínea, aumento da creatina quinase (CK), aumento da creatinina, hipercalcemia, hiperglicemia, hipercalemia, hipermagnesemia, hipernatremia, hipoalbuminemia, hipocalcemia, hipoglicemia, hipocalemia, hipomagnesemia , hiponatremia, hipofosfatemia, aumento da lipase e aumento da amilase sérica. Os resultados laboratoriais foram categoricamente resumidos de acordo com os critérios NCI-CTCAE v4.03. Grau 1= leve; Grau 2= moderado; Grau 3 = grave e Grau 4 = risco de vida ou incapacitante. A nota 0 foi atribuída para todos os valores não omissos não classificados como 1 ou superior pelos critérios da CTCAE. Foi avaliado o número de participantes com mudança da linha de base para teste de laboratório de bioquímica. Apenas os parâmetros de teste de laboratório em que pelo menos 1 participante tinha dados foram relatados.
Linha de base (Dia 1) até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo na Fase SLI, duração máxima de até 10,4 meses
Número de participantes com sinais vitais anormais notáveis: Fase SLI
Prazo: Linha de base (Dia 1) até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo na Fase SLI, duração máxima de até 10,4 meses
Os sinais vitais incluíram: pressão arterial (PA) sistólica e diastólica, frequência cardíaca, peso e temperatura. A PA sistólica e diastólica foi medida em milímetros de mercúrio (mmHg) com base nos critérios: PA sistólica alta:>=160 mmHg e aumento >=20 mmHg da linha de base;PA diastólica alta:>=100 mmHg e aumento>=15 mmHg da linha de base;PA sistólica baixa: <=90 mmHg com diminuição da linha de base de >=20 mmHg;PA diastólica baixa: <=50 mmHg com diminuição de linha de base de >=15 mmHg; A frequência de pulso foi medida em batimentos por minuto (bpm) com base nos critérios: Frequência de pulso alta >=120 bpm com aumento desde a linha de base de >=15 bpm; Frequência de pulso baixa <= 50 bpm com diminuição da linha de base de >=15 bpm;O peso foi medido em quilogramas (kg) com base nos critérios:Aumento da linha de base de >=10%,:>=20% de diminuição da linha de base;A temperatura foi medida em graus Celsius (C) com base nos critérios: Alta temperatura corporal >=37,5 graus C, Baixa temperatura corporal <=36 graus C. Somente os parâmetros de sinais vitais em que pelo menos 1 participante tinha dados foram relatados.
Linha de base (Dia 1) até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo na Fase SLI, duração máxima de até 10,4 meses
Número de participantes com valores anormais notáveis ​​de eletrocardiograma (ECG): Fase SLI
Prazo: Linha de base (Dia 1) até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo na Fase SLI, duração máxima de até 10,4 meses
Nesta medida de resultado, o número de participantes com valores de ECG anormais notáveis ​​incluiu: Valores da Fórmula de Correção de Fridericia (QTcF) em milissegundos (mseg) com base nos seguintes critérios: 1) Aumento da linha de base >30 mseg; 2) Aumento da linha de base >60 ms; 3) Novo >450 ms; 4) Novo >480 ms; e 5) Novo >500 ms; valores da frequência cardíaca em bpm com base nos seguintes critérios: 1) Aumento da linha de base >25% e para um valor >100; 2) Redução da linha de base >25% e para um valor <50. Apenas os parâmetros de ECG em que pelo menos 1 participante tinha dados foram relatados.
Linha de base (Dia 1) até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo na Fase SLI, duração máxima de até 10,4 meses
Número de participantes com incidência de interrupções de dose, modificações de dose e interrupções devido a EAs: Fase SLI
Prazo: Linha de base (Dia 1) até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo na Fase SLI, duração máxima de até 10,4 meses
Um EA é qualquer ocorrência médica desfavorável em um participante de investigação clínica ao qual foi administrado um produto ou dispositivo médico; evento não precisa necessariamente ter uma relação causal com o tratamento ou uso. Nesta medida de resultado, foi relatado o número de participantes com incidência de interrupções de dose, modificações de dose e descontinuações devido a EAs.
Linha de base (Dia 1) até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo na Fase SLI, duração máxima de até 10,4 meses
Taxa de Resposta de Metástase Cerebral (BMRR) com base em Critérios de Avaliação de Resposta Modificada em Tumores Sólidos Versão 1.1 (mRECIST v1.1): Fase 2
Prazo: Desde a data da primeira dose até a progressão da doença, morte por qualquer causa ou subsequente início da terapia, o que ocorrer primeiro na Fase 2 (aproximadamente até 8,3 meses)
BMRR foi relatado em termos de porcentagem de participantes que alcançaram uma melhor resposta geral confirmada (BOR) de resposta completa confirmada (CR) ou resposta parcial (PR) em metástase cerebral por mRECIST v1.1 desde a data da primeira dose até a progressão da doença, morte devido a qualquer causa, ou início de terapia anticancerígena subsequente, o que ocorrer primeiro. BOR: melhor resposta registrada desde a data da primeira dose do tratamento do estudo até a progressão pela avaliação do investigador em cada ponto de tempo. CR: desaparecimento de todas as lesões-alvo. RP: redução de pelo menos 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a soma dos diâmetros basais.
Desde a data da primeira dose até a progressão da doença, morte por qualquer causa ou subsequente início da terapia, o que ocorrer primeiro na Fase 2 (aproximadamente até 8,3 meses)

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Taxa de Resposta Extracraniana Baseada em RECIST v1.1: Fase SLI e Fase 2
Prazo: Desde a data da primeira dose até a progressão da doença, morte por qualquer causa ou subsequente início da terapia, o que ocorrer primeiro na Fase DEL (aproximadamente até 10,4 meses) e Fase 2 (aproximadamente até 8,3 meses)
A taxa de resposta extracraniana foi definida como a porcentagem de participantes com um BOR de CR confirmado ou PR confirmado em lesões extracranianas pela avaliação do investigador de acordo com RECIST v1.1. BOR: melhor resposta registrada desde a data da primeira dose do tratamento do estudo até a progressão pela avaliação do investigador em cada ponto de tempo. CR: desaparecimento de todas as lesões-alvo. Quaisquer linfonodos patológicos (alvo ou não-alvo) devem ter redução no eixo curto para <10 mm. RP: redução de pelo menos 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a soma dos diâmetros basais.
Desde a data da primeira dose até a progressão da doença, morte por qualquer causa ou subsequente início da terapia, o que ocorrer primeiro na Fase DEL (aproximadamente até 10,4 meses) e Fase 2 (aproximadamente até 8,3 meses)
Taxa de Resposta Global: Fase SLI e Fase 2
Prazo: Desde a data da primeira dose até a progressão da doença, morte por qualquer causa ou subsequente início da terapia, o que ocorrer primeiro na Fase DEL (aproximadamente até 10,4 meses) e Fase 2 (aproximadamente até 8,3 meses)
A taxa de resposta global foi definida como a porcentagem de participantes com um BOR de CR confirmado ou PR confirmado pela avaliação do investigador em metástases cerebrais e lesões extracranianas por mRECIST v1.1 e RECIST v1.1 combinados, respectivamente. BOR: melhor resposta registrada desde a data da primeira dose do tratamento do estudo até a progressão pela avaliação do investigador em cada ponto de tempo. CR: desaparecimento de todas as lesões-alvo. Quaisquer linfonodos patológicos (alvo ou não-alvo) devem ter redução no eixo curto para <10 mm. PR: pelo menos uma diminuição de 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a soma dos diâmetros da linha de base (por exemplo, variação percentual da linha de base).
Desde a data da primeira dose até a progressão da doença, morte por qualquer causa ou subsequente início da terapia, o que ocorrer primeiro na Fase DEL (aproximadamente até 10,4 meses) e Fase 2 (aproximadamente até 8,3 meses)
Taxa de Controle de Doença (DCR) para Resposta de Metástase Cerebral Baseada em mRECIST v1.1: Fase SLI e Fase 2
Prazo: Desde a data da primeira dose até a progressão da doença, morte por qualquer causa ou subsequente início da terapia, o que ocorrer primeiro na Fase DEL (aproximadamente até 10,4 meses) e Fase 2 (aproximadamente até 8,3 meses)
DCR foi definido como a porcentagem de participantes com um BOR de CR, PR ou doença estável (SD) pela avaliação do investigador por mRECIST v1.1. CR: desaparecimento de todas as lesões-alvo. RP: redução de pelo menos 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a soma dos diâmetros basais. SD: nem encolhimento suficiente para se qualificar para RP nem aumento suficiente para se qualificar para doença progressiva (DP). PD: aumento de pelo menos 20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a menor soma de diâmetros registrada desde o início do tratamento.
Desde a data da primeira dose até a progressão da doença, morte por qualquer causa ou subsequente início da terapia, o que ocorrer primeiro na Fase DEL (aproximadamente até 10,4 meses) e Fase 2 (aproximadamente até 8,3 meses)
DCR para Resposta Extracraniana Baseada em RECIST v1.1: Fase SLI e Fase 2
Prazo: Desde a data da primeira dose até a progressão da doença, morte por qualquer causa ou subsequente início da terapia, o que ocorrer primeiro na Fase DEL (aproximadamente até 10,4 meses) e Fase 2 (aproximadamente até 8,3 meses)
DCR foi definido como a porcentagem de participantes com um BOR de CR, PR ou SD pela avaliação do investigador por RECIST v1.1. CR: desaparecimento de todas as lesões-alvo. Quaisquer linfonodos patológicos (alvo ou não-alvo) devem ter redução no eixo curto para <10 mm. RP: redução de pelo menos 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a soma dos diâmetros basais. SD: nem encolhimento suficiente para qualificar para PR nem aumento suficiente para qualificar para PD, tomando como referência os menores diâmetros de soma durante o estudo. PD: pelo menos um aumento de 20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a menor soma no estudo (isso inclui a soma da linha de base, se for a menor no estudo). Além do aumento relativo de 20%, a soma demonstra um aumento absoluto de pelo menos 5 mm. O surgimento de uma ou mais novas lesões também foi considerado progressão.
Desde a data da primeira dose até a progressão da doença, morte por qualquer causa ou subsequente início da terapia, o que ocorrer primeiro na Fase DEL (aproximadamente até 10,4 meses) e Fase 2 (aproximadamente até 8,3 meses)
DCR para Resposta Global: Fase SLI e Fase 2
Prazo: Desde a data da primeira dose até a progressão da doença, morte por qualquer causa ou subsequente início da terapia, o que ocorrer primeiro na Fase DEL (aproximadamente até 10,4 meses) e Fase 2 (aproximadamente até 8,3 meses)
DCR foi definido como a porcentagem de participantes com um BOR de CR, PR ou SD pela avaliação do investigador por RECIST v1.1. CR: desaparecimento de todas as lesões-alvo. Quaisquer gânglios linfáticos patológicos devem ser <10 mm no eixo curto. PR: pelo menos uma diminuição de 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a soma dos diâmetros da linha de base (por exemplo, variação percentual da linha de base). SD: nem encolhimento suficiente para se qualificar para PR nem aumento suficiente para qualidade para PD. PD: aumento de pelo menos 20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a menor soma de diâmetros registrada desde o início do tratamento (ou seja, variação percentual do nadir, onde o nadir é definido como a menor soma dos diâmetros registrados desde o início do tratamento). Além disso, a soma deve ter um aumento absoluto do nadir de pelo menos 5 mm.
Desde a data da primeira dose até a progressão da doença, morte por qualquer causa ou subsequente início da terapia, o que ocorrer primeiro na Fase DEL (aproximadamente até 10,4 meses) e Fase 2 (aproximadamente até 8,3 meses)
Duração da resposta (DOR) para resposta de metástase cerebral com base em mRECIST v1.1: Fase SLI e Fase 2
Prazo: Desde a data da primeira resposta radiográfica (CR ou PR) até a primeira progressão documentada da doença ou morte por qualquer causa na Fase SLI (aproximadamente até 10,4 meses) e Fase 2 (aproximadamente até 8,3 meses)
DOR: tempo desde a data da primeira resposta radiográfica (CR ou PR) até a primeira progressão documentada da doença ou morte por qualquer causa. CR: desaparecimento de todas as lesões-alvo. RP: redução de pelo menos 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a soma dos diâmetros basais. DOR (meses) = (data do evento ou censura - data do primeiro CR ou PR + 1)/30.4375. Se um participante com CR ou PR não teve um evento no momento do corte da análise ou com um evento mais de 16 semanas (nos primeiros 11 ciclos após a data de início do tratamento) ou 24 semanas (após o ciclo 11) após a última avaliação adequada do tumor, o participante foi censurado na data da última avaliação adequada do tumor que não documentou nenhuma progressão.
Desde a data da primeira resposta radiográfica (CR ou PR) até a primeira progressão documentada da doença ou morte por qualquer causa na Fase SLI (aproximadamente até 10,4 meses) e Fase 2 (aproximadamente até 8,3 meses)
DOR para Resposta Global: Fase SLI e Fase 2
Prazo: Desde a data da primeira resposta radiográfica (CR ou PR) até a primeira progressão documentada da doença ou morte por qualquer causa na Fase SLI (aproximadamente até 10,4 meses) e Fase 2 (aproximadamente até 8,3 meses)
DOR: tempo desde a data da primeira resposta radiográfica (CR ou PR) até a primeira progressão documentada da doença ou morte por qualquer causa. CR: desaparecimento de todas as lesões-alvo. Quaisquer gânglios linfáticos patológicos devem ser <10 mm no eixo curto. PR: pelo menos uma diminuição de 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a soma dos diâmetros da linha de base (por exemplo, variação percentual da linha de base). DOR (meses) = (data do evento ou censura - data do primeiro CR ou PR + 1)/30.4375. Se um participante com CR ou PR não teve um evento no momento do corte da análise ou com um evento mais de 16 semanas (nos primeiros 11 ciclos após a data de início do tratamento) ou 24 semanas (após o ciclo 11) após a última avaliação adequada do tumor, o participante foi censurado na data da última avaliação adequada do tumor que não documentou nenhuma progressão.
Desde a data da primeira resposta radiográfica (CR ou PR) até a primeira progressão documentada da doença ou morte por qualquer causa na Fase SLI (aproximadamente até 10,4 meses) e Fase 2 (aproximadamente até 8,3 meses)
DOR para Resposta Extracraniana Baseada em RECIST v1.1: Fase SLI e Fase 2
Prazo: Desde a data da primeira resposta radiográfica (CR ou PR) até a primeira progressão documentada da doença ou morte por qualquer causa na Fase SLI (aproximadamente até 10,4 meses) e Fase 2 (aproximadamente até 8,3 meses)
DOR: tempo desde a data da primeira resposta radiográfica (CR ou PR) até a primeira progressão documentada da doença ou morte por qualquer causa. CR: desaparecimento de todas as lesões-alvo. Quaisquer linfonodos patológicos (alvo ou não-alvo) devem ter redução no eixo curto para <10 mm. RP: redução de pelo menos 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a soma dos diâmetros basais. DOR (meses) = (data do evento ou censura - data do primeiro CR ou PR + 1)/30.4375. Se um participante com CR ou PR não teve um evento no momento do corte da análise ou com um evento mais de 16 semanas (nos primeiros 11 ciclos após a data de início do tratamento) ou 24 semanas (após o ciclo 11) após a última avaliação adequada do tumor, o participante foi censurado na data da última avaliação adequada do tumor que não documentou nenhuma progressão.
Desde a data da primeira resposta radiográfica (CR ou PR) até a primeira progressão documentada da doença ou morte por qualquer causa na Fase SLI (aproximadamente até 10,4 meses) e Fase 2 (aproximadamente até 8,3 meses)
Sobrevivência Livre de Progressão (PFS) para Metástase Cerebral Baseada em mRECIST v1.1: Fase SLI e Fase 2
Prazo: Desde a data da primeira dose do tratamento do estudo até a primeira progressão documentada da doença pela avaliação do investigador, ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro em DEL (aproximadamente até 10,4 meses) e Fase 2 (aproximadamente até 8,3 meses)
PFS foi definido como o tempo desde a data da primeira dose do tratamento do estudo até a primeira progressão documentada da doença (PD) pela avaliação do investigador, ou morte devido a qualquer causa, o que ocorrer primeiro. PD: aumento de pelo menos 20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a menor soma dos diâmetros registrada desde o início do tratamento (por exemplo, variação percentual do nadir, onde nadir é definido como a menor soma dos diâmetros registrada desde início do tratamento). Além disso, a soma deve ter um aumento absoluto de pelo menos 5 mm. Se um participante não teve um evento de PFS no momento do corte da análise ou no início de qualquer nova terapia anticancerígena, o PFS foi censurado na data da última avaliação adequada do tumor.
Desde a data da primeira dose do tratamento do estudo até a primeira progressão documentada da doença pela avaliação do investigador, ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro em DEL (aproximadamente até 10,4 meses) e Fase 2 (aproximadamente até 8,3 meses)
PFS para Avaliação Global de Tumores: Fase SLI e Fase 2
Prazo: Desde a data da primeira dose do tratamento do estudo até a primeira progressão documentada da doença pela avaliação do investigador, ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro em DEL (aproximadamente até 10,4 meses) e Fase 2 (aproximadamente até 8,3 meses)
PFS foi definido como o tempo desde a data da primeira dose do tratamento do estudo até a primeira progressão documentada da doença (PD) pela avaliação do investigador, ou morte devido a qualquer causa, o que ocorrer primeiro. PD: aumento de pelo menos 20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a menor soma de diâmetros registrada desde o início do tratamento (ou seja, variação percentual do nadir, onde o nadir é definido como a menor soma dos diâmetros registrados desde o início do tratamento). Além disso, a soma deve ter um aumento absoluto do nadir de pelo menos 5 mm. A avaliação global do tumor consiste em metástases cerebrais e lesões extracranianas. Se um participante não teve um evento de PFS no momento do corte da análise ou no início de qualquer nova terapia anticancerígena, o PFS foi censurado na data da última avaliação adequada do tumor.
Desde a data da primeira dose do tratamento do estudo até a primeira progressão documentada da doença pela avaliação do investigador, ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro em DEL (aproximadamente até 10,4 meses) e Fase 2 (aproximadamente até 8,3 meses)
BMRR Baseado em mRECIST v1.1: Fase SLI
Prazo: Desde a data da primeira dose até a progressão da doença, morte por qualquer causa ou subsequente início da terapia, o que ocorrer primeiro na Fase DEL (aproximadamente até 10,4 meses)
BMRR: porcentagem de participantes que alcançaram uma melhor resposta geral confirmada (BOR) de CR ou PR confirmado em metástase cerebral por mRECIST v1.1 desde a data da primeira dose até a progressão da doença, morte por qualquer causa ou início da terapia anticancerígena subsequente, o que quer que ocorra primeiro. BOR: melhor resposta registrada desde a data da primeira dose do tratamento do estudo até a progressão pela avaliação do investigador em cada ponto de tempo. CR: Desaparecimento de todas as lesões-alvo. PR: pelo menos uma diminuição de 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência os diâmetros da soma da linha de base (por exemplo, variação percentual da linha de base).
Desde a data da primeira dose até a progressão da doença, morte por qualquer causa ou subsequente início da terapia, o que ocorrer primeiro na Fase DEL (aproximadamente até 10,4 meses)
Sobrevivência geral: Fase de DEL e Fase 2
Prazo: Desde a data da primeira dose do tratamento do estudo até a primeira progressão documentada da doença pela avaliação do investigador, ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro em DEL (aproximadamente até 10,4 meses) e Fase 2 (aproximadamente até 8,3 meses)
A sobrevida global (OS) foi definida como o tempo desde a data da primeira dose do tratamento do estudo até a data da morte por qualquer causa. Caso o óbito não fosse observado até a data de corte da análise, a OS era censurada na data do último contato. OS (meses) = (data da morte ou censura - data da primeira dose +1)/30,4375
Desde a data da primeira dose do tratamento do estudo até a primeira progressão documentada da doença pela avaliação do investigador, ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro em DEL (aproximadamente até 10,4 meses) e Fase 2 (aproximadamente até 8,3 meses)
Número de participantes com tratamento EAs emergentes de graus de gravidade máxima com base no NCI CTCAE v4.03: Fase 2
Prazo: Dia 1 de dosagem até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo na Fase 2, duração máxima de até 8,3 meses
EA foi qualquer ocorrência médica desfavorável em participante que recebeu o medicamento do estudo sem considerar a possibilidade de relação causal. TEAEs foram eventos entre a 1ª dose do medicamento do estudo e até 30 dias após a última dose que estavam ausentes antes do tratamento ou que pioraram em relação ao estado pré-tratamento ou início da terapia subsequente com drogas anticancerígenas menos 1 dia, o que ocorrer primeiro. A gravidade foi classificada por NCI CTCAE v.4.03. Grau 1: sintomas assintomáticos ou leves, apenas observações clínicas ou diagnósticas, intervenção não indicada; Grau 2: moderado, mínimo, local ou intervenção não invasiva indicada, limitando as AVD instrumentais apropriadas para a idade; Grau 3: grave ou clinicamente significativo, mas não com risco de vida imediato, hospitalização ou prolongamento de hospitalização existente indicada, incapacitando, limitando as AVD de autocuidado; Grau 4: consequência com risco de vida, intervenção urgente indicada; Grau 5: óbito relacionado a EA. Apenas as categorias em que pelo menos 1 participante tinha dados foram relatadas.
Dia 1 de dosagem até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo na Fase 2, duração máxima de até 8,3 meses
Número de participantes com anormalidades nos exames laboratoriais de hepatologia: Fase 2
Prazo: Linha de base (Dia 1) até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo na Fase 2, duração máxima de até 8,3 meses
As anormalidades laboratoriais de hepatologia incluíram os seguintes parâmetros: ALT, AST, ALT ou AST >=3*ULN, >=5*ULN, >=10*ULN, >=20*ULN; TBILI: >=2*LSN; ALT >=3*LSN e TBILI >=2*LSN; AST >=3*LSN e TBILI >=2*LSN; ALT ou AST >=3*LSN e TBILI >=2*LSN; ALT ou AST >=3*LSN e TBILI >=2*LSN e ALP >2*LSN; ALT ou AST >=3*ULN e TBILI >=2*ULN e ALP <=2*ULN ou ausente. Apenas os parâmetros de teste de laboratório em que pelo menos 1 participante tinha dados foram relatados.
Linha de base (Dia 1) até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo na Fase 2, duração máxima de até 8,3 meses
Número de participantes com mudança da linha de base para anormalidades nos testes laboratoriais de hematologia e coagulação com base em NCI-CTCAE v4.03: Fase 2
Prazo: Linha de base (Dia 1) até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo na Fase 2, duração máxima de até 8,3 meses
Os testes laboratoriais de hematologia e coagulação incluíram: tempo de tromboplastina parcial ativada prolongado, anemia, hemoglobina aumentada, INR aumentada, leucocitose, contagem de linfócitos diminuída, contagem de linfócitos aumentada, contagem de neutrófilos diminuída, contagem de plaquetas diminuída e contagem de glóbulos brancos diminuída. Os resultados laboratoriais foram categoricamente resumidos de acordo com os critérios NCI-CTCAE v4.03. Grau 1= leve; Grau 2= moderado; Grau 3 = grave e Grau 4 = risco de vida ou incapacitante. A nota 0 foi atribuída para todos os valores não omissos não classificados como 1 ou superior pelos critérios da CTCAE. Foi avaliado o número de participantes com mudança da linha de base para hematologia e teste de laboratório de coagulação. Apenas os parâmetros de teste de laboratório em que pelo menos 1 participante tinha dados foram relatados.
Linha de base (Dia 1) até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo na Fase 2, duração máxima de até 8,3 meses
Número de participantes com mudança da linha de base para anormalidades em testes laboratoriais de bioquímica com base em NCI-CTCAE v4.03: Fase 2
Prazo: Linha de base (Dia 1) até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo na Fase 2, duração máxima de até 8,3 meses
Os exames laboratoriais bioquímicos incluíram: aumento da alanina aminotransferase, aumento da fosfatase alcalina, aumento da aspartato aminotransferase, aumento da bilirrubina sanguínea, aumento da CK, aumento da creatinina, hipercalcemia, hiperglicemia, hipercalemia, hipermagnesemia, hipernatremia, hipoalbuminemia, hipocalcemia, hipoglicemia, hipocalemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia , aumento da lipase e aumento da amilase sérica. Os resultados laboratoriais foram categoricamente resumidos de acordo com os critérios NCI-CTCAE v4.03. Grau 1= leve; Grau 2= moderado; Grau 3 = grave e Grau 4 = risco de vida ou incapacitante. A nota 0 foi atribuída para todos os valores não omissos não classificados como 1 ou superior pelos critérios da CTCAE. Foi avaliado o número de participantes com mudança da linha de base para teste de laboratório de bioquímica. Apenas os parâmetros de teste de laboratório em que pelo menos 1 participante tinha dados foram relatados.
Linha de base (Dia 1) até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo na Fase 2, duração máxima de até 8,3 meses
Número de participantes com alteração clinicamente significativa em sinais vitais anormais notáveis: Fase 2
Prazo: Linha de base (Dia 1) até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo na Fase 2, duração máxima de até 8,3 meses
Nesta medida de desfecho, o número de participantes com sinais vitais anormais notáveis ​​incluiu: PA sistólica e diastólica em mmHg com base nos seguintes critérios: 1) PA sistólica alta: >=160 mmHg e um aumento >=20 mmHg da linha de base; 2) PA diastólica alta: >=100 mmHg e aumento >=15 mmHg desde o valor basal; 3) PA sistólica baixa: <=90 mmHg com queda desde o valor basal de >=20 mmHg; 4) PA diastólica baixa: <=50 mmHg com queda desde a linha de base >=15 mmHg; frequência de pulso em bpm com base nos seguintes critérios: 1) Frequência de pulso alta >=120 bpm com aumento da linha de base de >=15 bpm; 2) Frequência de pulso baixa <=50 bpm com diminuição da linha de base de >=15 bpm; peso em kg com base nos seguintes critérios: 1) Peso: Aumento da linha de base de >=10%, 2) Peso: >=20% de diminuição da linha de base; temperatura em graus C com base nos seguintes critérios: 1) Alta temperatura corporal >=37,5 graus C, 2) Baixa temperatura corporal <=36 graus C. Apenas os parâmetros de sinais vitais em que pelo menos 1 participante tinha dados foram relatados.
Linha de base (Dia 1) até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo na Fase 2, duração máxima de até 8,3 meses
Número de participantes com valores anormais notáveis ​​de eletrocardiograma (ECG): Fase 2
Prazo: Linha de base (Dia 1) até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo na Fase 2, duração máxima de até 8,3 meses
Nesta medida de resultado, o número de participantes com valores de ECG anormais notáveis ​​incluiu: valores de QTcF em ms com base nos seguintes critérios: 1) aumento da linha de base > 30 ms; 2) aumento da linha de base >60 ms; 3) novo >450 ms; 4) novo >480 ms; e 5) novo >500 ms; valores da frequência cardíaca em bpm com base nos seguintes critérios: 1) Aumento da linha de base >25% e para um valor >100; 2) Redução da linha de base >25% e para um valor <50. Apenas os parâmetros vitais de ECG em que pelo menos 1 participante tinha dados foram relatados.
Linha de base (Dia 1) até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo na Fase 2, duração máxima de até 8,3 meses
Concentrações plasmáticas de encorafenibe e seu metabólito LHY746: Fase SLI
Prazo: Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas pós-dose; Pré-dose no Ciclo 2 Dia 1, Ciclo 3 Dia 1
Nesta medida de desfecho, as concentrações plasmáticas (em nanograma por mililitro [ng/mL]) de encorafenibe e seu metabólito LHY746 no Ciclo 1 Dia 1 (C1D1), Ciclo 1 Dia 15 (C1D15), Ciclo 2 Dia 1 (C2D1) e Ciclo 3 Dia 1 (C3D1) em diferentes momentos foram relatados.
Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas pós-dose; Pré-dose no Ciclo 2 Dia 1, Ciclo 3 Dia 1
Concentrações plasmáticas de binimetinibe e seu metabólito AR00426032: Fase SLI
Prazo: Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas pós-dose; Pré-dose no Ciclo 2 Dia 1, Ciclo 3 Dia 1
Nesta medida de desfecho, foram relatadas as concentrações plasmáticas de binimetinibe e seu metabólito AR00426032 em C1D1, C1D15, C2D1 e C3D1 em diferentes momentos.
Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas pós-dose; Pré-dose no Ciclo 2 Dia 1, Ciclo 3 Dia 1
Área sob a curva de concentração plasmática-tempo do tempo zero a 6 horas (AUC 0-6) de encorafenibe e seu metabólito LHY746: fase SLI
Prazo: Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
Nesta medida de desfecho, a área sob a curva de concentração plasmática-tempo de zero a 6 horas (AUC 0-6) após a administração de encorafenibe e seu metabólito LHY746 em nanograma*hora por mililitro (ng*hr/mL) em C1D1 e C1D15 foram avaliadas.
Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
AUC0-6 de Binimetinibe e Seu Metabólito AR00426032: Fase SLI
Prazo: Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
Nesta medida de desfecho, foi avaliada a área sob a curva de concentração plasmática-tempo de zero a 6 horas (AUC 0-6) após a administração de binimetinibe e seu metabólito AR00426032 em C1D1 e C1D15.
Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
Área sob a curva de concentração plasmática-tempo do tempo zero ao último ponto de tempo (AUClast) de Encorafenibe e seu metabólito LHY746: Fase SLI
Prazo: Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
Nesta medida de desfecho, foi avaliada a área sob a curva de concentração plasmática-tempo de zero até o último ponto de tempo mensurável (AUCúltimo) após a administração de encorafenibe e seu metabólito LHY746 em C1D1 e C1D15.
Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
AUCúltimo de Binimetinibe e Seu Metabólito AR00426032: Fase SLI
Prazo: Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
Nesta medida de resultado, a área sob a curva de concentração plasmática-tempo de zero até o último ponto de tempo mensurável (AUCúltimo) após a administração de binimetinibe e seu metabólito AR00426032 em C1D1 e C1D15 foi avaliada.
Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
Área sob a curva de concentração plasmática-tempo do tempo zero até Tau (AUCtau) de Encorafenibe e seu metabólito LHY746: Fase SLI
Prazo: Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
Nesta medida de resultado, a área sob a curva de concentração plasmática-tempo desde o tempo zero até o último ponto de tempo mensurável Tau (AUCtau) de encorafenibe e seu metabólito LHY746 durante um intervalo de dosagem (6 horas, conforme apropriado) de C1D15 foi avaliada.
Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
AUCtau de Binimetinibe e Seu Metabólito AR00426032: Fase SLI
Prazo: Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
Nesta medida de resultado, a área sob a curva de concentração plasmática-tempo desde o tempo zero até o último ponto de tempo mensurável Tau (AUCtau) de encorafenibe e seu metabólito LHY746 durante um intervalo de dosagem (6 horas, conforme apropriado) de C1D15 foi avaliada.
Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
Concentração plasmática máxima observada (Cmax) após a administração do medicamento encorafenibe e seu metabólito LHY746: Fase SLI
Prazo: Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
Nesta medida de resultado, foi avaliada a concentração plasmática máxima observada (Cmax) após a administração de encorafenibe e seu metabólito LHY746 em C1D1 e C1D15.
Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
Cmáx de Binimetinibe e Seu Metabólito AR00426032: Fase SLI
Prazo: Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
Nesta medida de desfecho, foi avaliada a concentração plasmática máxima observada (Cmax) após a administração de binimetinibe e seu metabólito AR00426032 em C1D1 e C1D15.
Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
Concentração plasmática mínima observada (Cmin) no final de um intervalo de dosagem no estado estacionário de Encorafenibe e seu metabólito LHY746: Fase SLI
Prazo: Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
Nesta medida de desfecho, foi avaliada a concentração plasmática mínima observada (Cmin) após a administração de encorafenibe e seu metabólito LHY746 em C1D15.
Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
Cmin de Binimetinibe e Seu Metabólito AR00426032: Fase SLI
Prazo: Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
Nesta medida de desfecho, foi avaliada a concentração plasmática mínima observada (Cmin) após a administração de binimetinibe e seu metabólito AR00426032 em C1D15.
Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
Ctrough de Encorafenibe e seu Metabólito LHY746: Fase SLI
Prazo: Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas pós-dose; Pré-dose no Ciclo 2 Dia 1, Ciclo 3 Dia 1
Nesta medida de resultado, a concentração medida no final de um intervalo de dosagem (Cvale) de encorafenibe e seu metabólito LHY746 em C1D15 foram avaliados.
Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas pós-dose; Pré-dose no Ciclo 2 Dia 1, Ciclo 3 Dia 1
Ctrough de Binimetinibe e Seu Metabólito AR00426032: Fase SLI
Prazo: Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas pós-dose; Pré-dose no Ciclo 2 Dia 1, Ciclo 3 Dia 1
Nesta medida de desfecho, a concentração medida no final de um intervalo de dosagem (Ctrough) de binimetinibe e seu metabólito AR00426032 em C1D15 foram avaliados.
Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas pós-dose; Pré-dose no Ciclo 2 Dia 1, Ciclo 3 Dia 1
Tempo para Atingir a Concentração Máxima (Tmax) de Encorafenibe e Seu Metabólito LHY746: Fase SLI
Prazo: Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
Nesta medida de desfecho, foi avaliado o tempo para atingir a concentração máxima (Tmax) de encorafenibe e seu metabólito LHY746 em C1D1 e C1D15.
Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
Tmax de Binimetinibe e Seu Metabólito AR00426032: Fase SLI
Prazo: Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (+/- 20 minutos [min]) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas (+/- 20 min) pós-dose
Nesta medida de desfecho, foi avaliado o tempo para atingir a concentração máxima (Tmax) de binimetinibe e seu metabólito AR00426032 em C1D1 e C1D15.
Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (+/- 20 minutos [min]) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas (+/- 20 min) pós-dose
Hora da última amostra farmacocinética (Tlast) de encorafenibe e seu metabólito LHY746: fase SLI
Prazo: Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6, 24 horas após a dose
Nesta medida de desfecho, foi avaliado o tempo da última amostra PK (Tlast) de encorafenibe e seu metabólito LHY746 em C1D1 e C1D15. Conforme descrito no Plano de Análise Estatística pré-especificado para o estudo, uma vez que encorafenibe foi administrado em ciclos contínuos, a amostra pré-dose no Ciclo 2 Dia 1 foi considerada em estado estacionário e foi interpolada como a concentração em 24 horas para encorafenibe e LHY746 no Ciclo 1 Dia 15 durante a análise. Ao fazer isso, os valores Tlast relatados da análise não compartimental (NCA) são de 24 horas para encorafenibe e LHY746.
Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6, 24 horas após a dose
Tlast de Binimetinibe e Seu Metabólito AR00426032: Fase SLI
Prazo: Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6, 12 horas após a dose
Nesta medida de desfecho, foi avaliado o tempo da última amostra farmacocinética (Tlast) de binimetinibe e seu metabólito AR00426032 em C1D1 e C1D15. Conforme descrito no Plano de Análise Estatística pré-especificado para o estudo, uma vez que o binimetinibe foi administrado em ciclos contínuos, a amostra pré-dose no Ciclo 2, Dia 1, foi considerada em estado estacionário e foi interpolada como a concentração de 12 horas para binimetinibe e AR00426032 no Ciclo 1 Dia 15 para a análise não compartimental. Ao fazer isso, os valores Tlast relatados da análise não compartimental (NCA) são 12 horas para binimetinibe e AR00426032.
Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6, 12 horas após a dose
Taxa de acúmulo entre AUCúltimo,ss e AUCúltimo (RAUC) de Encorafenibe e seu metabólito LHY746: Fase SLI
Prazo: Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
Nesta medida de desfecho, foi avaliada a taxa de acúmulo de encorafenibe e seu metabólito LHY746 calculada como: C1D15 AUC0-6 dividido por C1D1 AUC0-6.
Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
RAUC de Binimetinibe e Seu Metabólito AR00426032: Fase SLI
Prazo: Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
Nesta medida de desfecho, foi avaliada a taxa de acúmulo de binimetinibe e seu metabólito AR00426032 calculada como: C1D15 AUC0-6 dividido por C1D1 AUC0-6.
Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
Taxa de Acúmulo Entre Cmax,ss e Cmax (RCmax) de Encorafenibe e Seu Metabólito LHY746: Fase SLI
Prazo: Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
Nesta medida de desfecho, foi avaliada a taxa de acúmulo de encorafenibe e seu metabólito LHY746 calculado como: C1D15 Cmax dividido por C1D1 Cmax.
Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
Rcmax de Binimetinibe e Seu Metabólito AR00426032: Fase SLI
Prazo: Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
Nesta medida de desfecho, foi avaliada a taxa de acúmulo de binimetinibe e seu metabólito AR00426032 calculada como: C1D15 Cmax dividido por C1D1 Cmax.
Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
Razão dos valores AUClast do metabólito em comparação com o pai (MRAUClast) de LHY746: Fase SLI
Prazo: Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
Nesta medida de desfecho, foi avaliada a razão dos valores AUClast do metabólito em comparação com o precursor, corrigido para o peso molecular, para LHY746/encorafenibe em C1D1 e C1D15.
Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
MRAUCúltimo de AR00426032: Fase SLI
Prazo: Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
Nesta medida de desfecho, foi avaliada a razão dos valores AUCúltimo do metabólito em comparação com o precursor, corrigido para o peso molecular, para AR00426032/binimetinibe em C1D1 e C1D15.
Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
Proporção de valores Cmax do metabólito em comparação com o pai (MRCmax) de LHY746: Fase SLI
Prazo: Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
Nesta medida de desfecho, foi avaliada a razão dos valores de Cmax do metabólito em comparação com o precursor, corrigido para o peso molecular, para LHY746/encorafenibe em C1D1 e C1D15.
Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
MRCmax de AR00426032: Fase SLI
Prazo: Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose
Nesta medida de desfecho, foi avaliada a razão dos valores de Cmax do metabólito em comparação com o precursor, corrigido para o peso molecular, para AR00426032/binimetinibe em C1D1 e C1D15.
Ciclo 1 Dia 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (horas) pós-dose; Ciclo 1 Dia 15: Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 horas após a dose

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Pfizer

Investigadores

  • Diretor de estudo: Pfizer CT.gov Call Center, Pfizer

Publicações e links úteis

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Links úteis

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

30 de abril de 2019

Conclusão Primária (Real)

27 de janeiro de 2022

Conclusão do estudo (Real)

27 de janeiro de 2022

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

14 de março de 2019

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

9 de abril de 2019

Primeira postagem (Real)

11 de abril de 2019

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

31 de maio de 2023

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

30 de maio de 2023

Última verificação

1 de maio de 2023

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • ARRAY-818-201
  • C4221006 (Outro identificador: Alias Study Number)
  • 2018-004555-21 (Número EudraCT)

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

SIM

Descrição do plano IPD

A Pfizer fornecerá acesso a dados de participantes não identificados individuais e documentos de estudo relacionados (por exemplo, protocolo, Plano de Análise Estatística (SAP), Relatório de Estudo Clínico (CSR)) mediante solicitação de pesquisadores qualificados e sujeito a certos critérios, condições e exceções. Mais detalhes sobre os critérios de compartilhamento de dados da Pfizer e o processo de solicitação de acesso podem ser encontrados em: https://www.pfizer.com/science/clinical_trials/trial_data_and_results/data_requests.

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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