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Un essai ouvert, randomisé et multicentrique sur l'encorafenib + binimetinib évaluant un régime à dose standard et à dose élevée chez des patients atteints de métastases cérébrales de mélanome avec mutation BRAFV600 (POLARIS)

30 mai 2023 mis à jour par: Pfizer

Un essai de phase 2, ouvert, randomisé et multicentrique sur l'encorafenib + binimetinib évaluant un schéma à dose standard et un schéma à dose élevée chez des patients atteints de métastases cérébrales de mélanome avec mutation BRAFV600

Il s'agit d'une étude de phase 2 multicentrique, randomisée et ouverte visant à évaluer l'innocuité, l'efficacité et la pharmacocinétique (PK) de 2 schémas posologiques de l'association encorafenib + binimetinib chez des patients atteints d'un mélanome à mutation BRAFV600 avec métastases cérébrales. Environ 100 patients seront recrutés, dont 9 patients dans une étude d'introduction sur la sécurité du groupe de traitement à haute dose. Après une période de dépistage, le traitement sera administré en cycles de 28 jours et se poursuivra jusqu'à la progression de la maladie, une toxicité inacceptable, le retrait du consentement, le début d'un traitement anticancéreux ultérieur, le décès.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

13

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Argentine
      • Caba, Argentine, C1121ABE
        • Fundacion Cidea
    • Ciudad Autónoma DE Buenosaires
      • Buenos Aires, Ciudad Autónoma DE Buenosaires, Argentine, CP1426ANZ
        • Instituto Médico Especializado Alexander Fleming
    • Santa FE
      • Rosario, Santa FE, Argentine, S2000KZE
        • Instituto de Oncología de Rosario
  • Australie
    • New South Wales
      • Crows Nest, New South Wales, Australie, 2065
        • Crows Nest Eye Surgery
      • North Sydney, New South Wales, Australie, 2060
        • Melanoma Institute Australia
      • Wollstonecraft, New South Wales, Australie, 2065
        • Mater Imaging
      • st Leonards, New South Wales, Australie, 2065
        • Royal north shore center hospital dermatology clinics
  • Belgique
    • Antwerpen
      • Edegem, Antwerpen, Belgique, 2650
        • UZ Antwerpen
  • Italie
      • Napoli, Italie, 80131
        • S.C. Cardiologia
      • Napoli, Italie, 80131
        • S.C. Farmacia
      • Napoli, Italie, 80131
        • S.C. Medicina Nucleare e Terapia Metabolica
      • Napoli, Italie, 80131
        • SC Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative
      • Napoli, Italie, 80131
        • U.O. Radiodiagnostica 1
    • Naples
      • Napoli, Naples, Italie, 80131
        • Azienda Universitaria Policlinico Federico II
  • États-Unis
    • California
      • Los Angeles, California, États-Unis, 90025
        • The Angeles Clinic and Research Institute, A Cedars-Sinai Affiliate
      • San Francisco, California, États-Unis, 94143
        • UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center
      • Santa Monica, California, États-Unis, 90404
        • The Retina Partners
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
        • University of Colorado Hospital
      • Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
        • Rocky Mountain Lions Eye Institute (RMLEI)
      • Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
        • University of Colorado Denver CTO/CTRC - Outpatient.
      • Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Cancer Pavilion (ACP)
      • Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Outpatient Pavilion
    • Oregon
      • Portland, Oregon, États-Unis, 97239
        • OHSU Center for Health and Healing
      • Portland, Oregon, États-Unis, 97239-3011
        • Oregon Health & Science University Center for Health & Healing 2
    • Texas
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030
        • Md Anderson Cancer Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

16 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critères d'inclusion clés :

  • Diagnostic histologiquement confirmé de mélanome cutané avec métastases au cerveau.
  • Présence d'une mutation du proto-oncogène B-RAF, mutant V600 (BRAFV600) dans le tissu tumoral préalablement déterminée par une PCR locale ou un test basé sur NGS à tout moment avant le dépistage ou par un laboratoire central pendant le dépistage.
  • Doit avoir au moins 1 lésion cérébrale parenchymateuse ≥ 0,5 cm et ≤ 4 cm, définie comme une lésion de contraste d'imagerie par résonance magnétique (IRM) qui peut être mesurée avec précision dans au moins 1 dimension. (Les lésions intracrâniennes mesurables qui ont été précédemment irradiées et dont il n'a pas été démontré qu'elles progressent après l'irradiation ne doivent pas être considérées comme des lésions cibles).

  • Les patients peuvent avoir reçu les traitements antérieurs suivants :

    1. Introduction à l'innocuité, phase 2 randomisée, phase 2 bras A Cohorte 1 : Peut avoir reçu un traitement local antérieur pour les métastases cérébrales, y compris, mais sans s'y limiter, la chirurgie cérébrale, la radiothérapie du cerveau entier, la radiothérapie stéréotaxique ou la radiochirurgie stéréotaxique. Plusieurs thérapies locales (cerveau) ou combinaisons de thérapies locales sont autorisées. Pour les patients recevant un traitement local pour toutes les lésions cérébrales (y compris la RTCE), la progression des lésions préexistantes basée sur RECIST 1.1 (> 20 % d'augmentation du diamètre le plus long lors de l'examen initial) ou de nouvelles lésions mesurables sont nécessaires. Pour les patients recevant un traitement local pour certaines lésions, mais pas toutes, la progression de la maladie basée sur RECIST 1.1 n'est pas nécessaire tant qu'il reste des lésions cérébrales mesurables et non traitées auparavant.
    2. Phase 2 Bras A Cohorte 2 : N'a reçu aucun traitement local antérieur (par exemple, chirurgie du cerveau, craniotomie, SRS ou SRT) pour les métastases cérébrales.
    3. Tous les patients (introduction de sécurité et phase 2) : peuvent avoir reçu une immunothérapie antérieure.
    4. Tous les patients (Introduction à l'innocuité et Phase 2) : si vous recevez des corticostéroïdes concomitants, vous devez recevoir une dose stable ou décroissante pendant au moins 2 semaines avant la première dose du traitement à l'étude (jusqu'à une dose quotidienne totale de 4 mg de dexaméthasone ou équivalent) .
  • Un statut de performance du groupe d'oncologie de la coopération orientale (ECOG PS) de 0 ou 1 et un score de Karnofsky ≥ 80
  • Moelle osseuse, fonction des organes et paramètres de laboratoire adéquats

Critères d'exclusion clés :

  • Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques.
  • Mélanome uvéal ou muqueux.
  • Antécédents ou métastases leptoméningées actuelles.
  • Traitement par SRS ou craniotomie dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude, ou traitement par radiothérapie du cerveau entier dans les 28 jours précédant le traitement à l'étude. Les patients qui ont reçu un traitement local doivent avoir une récupération complète sans séquelles neurologiques.

  • L'un des éléments suivants :

    1. Radiothérapie des métastases viscérales non cérébrales dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude ;
    2. Agents thérapeutiques continus ou intermittents à petites molécules ou agents expérimentaux dans les 5 demi-vies de l'agent (ou dans les 4 semaines avant le début du traitement à l'étude, lorsque la demi-vie est inconnue).
  • Patients traités en adjuvant avec un ou des inhibiteurs de BRAF ou de MEK < 6 mois avant l'inscription. Les patients qui ont reçu des inhibiteurs de BRAF ou de MEK dans le contexte métastatique sont exclus.
  • Le patient n'a pas récupéré à ≤ Grade 1 des effets toxiques d'un traitement antérieur avant de commencer le traitement de l'étude.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Bras de dose standard

Les patients du bras de traitement à dose standard recevront l'encorafenib et le binimetinib en cycles de 28 jours.

  • 450 mg d'encorafenib par voie orale 1 fois/jour (QD)
  • 45 mg de binimetinib par voie orale 2 fois/jour (BID)

Les patients qui sont capables de tolérer la dose standard pendant les 4 premières semaines de traitement (cycle 1) doivent recevoir une dose augmentée à 600 mg d'encorafenib QD plus 45 mg de binimetinib BID à condition qu'ils répondent aux critères définis par le protocole.
Médicament: encorafenib
pris oralement
Médicament: binimetinib
pris oralement
Expérimental: Bras à haute dose

Les patients du bras de traitement à forte dose recevront l'encorafenib et le binimetinib en cycles de 28 jours.

  • 300 mg d'encorafenib par voie orale deux fois par jour (BID)
  • 45 mg de binimetinib par voie orale 2 fois/jour (BID)
Médicament: encorafenib
pris oralement
Médicament: binimetinib
pris oralement

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants présentant des toxicités limitant la dose (DLT) : phase d'initiation à la sécurité (SLI)
Délai: Cycle 1 de la phase SLI (jusqu'à 28 jours)
DLT : tout événement indésirable (EI) ou anomalie de laboratoire non expliquée par une maladie sous-jacente/progression de la maladie/maladie intercurrente/traitements concomitants/entraînant une incapacité à tolérer 75 % de la dose prévue de binimetinib ou d'encorafenib pendant le cycle 1. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG ) > 10 %, troubles cardiaques de grade (G) > 3 ; Troubles vasculaires de l'hypertension G3/4 ; éruption cutanée G3/4, réaction cutanée mains-pieds, photosensibilité ; Diarrhée G3/4, nausées/vomissements Bilirubine totale (TBL) G>=3 (>3,0*limite supérieure de la normale [LSN]);AST/ALT>5-8*LSN>5 jours,>8*LSN,> 3*ULN simultané TBL>2*ULN;G>=3 créatinine sérique, élévation des CK, ECG QTcF prolongé,G3 troponine, électrolyte>72 heures,G3/4 amylase/lipase.G4 ANC, numération plaquettaire>7 jours;G3/ 4 Numération plaquettaire, autres EI sauf lymphopénie. G>=3 rétinopathie, autre trouble>21 jours ; G2 uvéite/douleur oculaire/vision floue/diminution de l'acuité visuelle ; G4 autre trouble ; Autres hématologiques/non hématologiques G>=3 EI. Cette mesure de résultat devait être analysée uniquement dans la phase SLI.
Cycle 1 de la phase SLI (jusqu'à 28 jours)
Nombre de participants présentant des événements indésirables apparus sous traitement classés par les critères communs de toxicité du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI _CTCAE) Version (v) 4.03 : Phase SLI
Délai: Jour 1 du dosage jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude dans la phase SLI, durée maximale jusqu'à 10,4 mois
EI : tout événement médical indésirable chez un participant qui a reçu le médicament à l'étude sans égard à la possibilité d'un lien de causalité. EIAT : événements entre la première dose du médicament à l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose qui étaient absents avant le traitement ou qui se sont aggravés par rapport à l'état de prétraitement ou au début d'un traitement anticancéreux ultérieur moins 1 jour, selon la première éventualité. Notes par NCI CTCAE v.4.03 : Grade 1 = asymptomatique ou léger, observations cliniques ou diagnostiques uniquement, intervention non indiquée ; Grade 2 = intervention modérée, minimale, locale ou non invasive indiquée, limitant les activités instrumentales de la vie quotidienne (AVQ) adaptées à l'âge ; Grade 3 = grave ou médicalement significatif mais ne mettant pas immédiatement la vie en danger, hospitalisation ou prolongation d'une hospitalisation existante indiquée, invalidante, limitant les autosoins AVQ ; Grade 4 = conséquence potentiellement mortelle, intervention urgente indiquée ; Grade 5 = décès lié à un EI. Le nombre de participants avec des EI par notes maximales a été signalé.
Jour 1 du dosage jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude dans la phase SLI, durée maximale jusqu'à 10,4 mois
Nombre de participants présentant des anomalies des tests de laboratoire d'hépatologie : phase SLI
Délai: Baseline (Jour 1) jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude dans la phase SLI, durée maximale jusqu'à 10,4 mois
Les anomalies de laboratoire d'hépatologie comprenaient les paramètres suivants : alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST), ALT ou AST supérieure ou égale à (>=) 3 * limite supérieure normale (LSN), >= 5 * LSN, >= 10 * LSN, >=20*LSN ; bilirubine totale (TBILI): >=2*LSN ; ALT >=3*ULN et TBILI >=2*ULN ; AST >=3*ULN et TBILI >=2*ULN ; ALT ou AST >=3*ULN et TBILI >=2*ULN ; ALT ou AST >=3*ULN et TBILI >=2*ULN et ALP >2*ULN ; ALT ou AST >=3*ULN et TBILI >=2*ULN et ALP <=2*ULN ou manquant. Seuls les paramètres de test de laboratoire pour lesquels au moins 1 participant disposait de données ont été rapportés.
Baseline (Jour 1) jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude dans la phase SLI, durée maximale jusqu'à 10,4 mois
Nombre de participants avec décalage par rapport à la ligne de base pour les anomalies des tests de laboratoire d'hématologie et de coagulation basé sur NCI-CTCAE v4.03 : phase SLI
Délai: Baseline (Jour 1) jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude dans la phase SLI, durée maximale jusqu'à 10,4 mois
Les tests de laboratoire d'hématologie et de coagulation comprenaient : allongement du temps de thromboplastine partielle activée, anémie, augmentation de l'hémoglobine, augmentation du rapport international normalisé (INR), leucocytose, diminution du nombre de lymphocytes, augmentation du nombre de lymphocytes, diminution du nombre de neutrophiles, diminution du nombre de plaquettes et diminution des globules blancs. Les résultats de laboratoire ont été catégoriquement résumés selon les critères NCI-CTCAE v4.03. Grade 1 = doux ; Grade 2 = modéré ; Grade 3 = sévère et Grade 4 = menaçant le pronostic vital ou invalidant. La note 0 a été attribuée à toutes les valeurs non manquantes non notées 1 ou plus selon les critères CTCAE. Le nombre de participants avec un décalage par rapport au niveau de référence pour les tests de laboratoire d'hématologie et de coagulation a été évalué. Seuls les paramètres de test de laboratoire pour lesquels au moins 1 participant disposait de données ont été rapportés.
Baseline (Jour 1) jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude dans la phase SLI, durée maximale jusqu'à 10,4 mois
Nombre de participants avec décalage par rapport à la ligne de base pour les anomalies des tests de laboratoire de biochimie basé sur NCI-CTCAE v4.03 : phase SLI
Délai: Baseline (Jour 1) jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude dans la phase SLI, durée maximale jusqu'à 10,4 mois
Les tests biochimiques de laboratoire comprenaient : augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation de la créatine kinase (CK), augmentation de la créatinine, hypercalcémie, hyperglycémie, hyperkaliémie, hypermagnésémie, hypernatrémie, hypoalbuminémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hypokaliémie, hypomagnésémie , hyponatrémie, hypophosphatémie, augmentation de la lipase et augmentation de l'amylase sérique. Les résultats de laboratoire ont été catégoriquement résumés selon les critères NCI-CTCAE v4.03. Grade 1 = doux ; Grade 2 = modéré ; Grade 3 = sévère et Grade 4 = menaçant le pronostic vital ou invalidant. La note 0 a été attribuée à toutes les valeurs non manquantes non notées 1 ou plus selon les critères CTCAE. Le nombre de participants avec un décalage par rapport au niveau de référence pour le test de laboratoire de biochimie a été évalué. Seuls les paramètres de test de laboratoire pour lesquels au moins 1 participant disposait de données ont été rapportés.
Baseline (Jour 1) jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude dans la phase SLI, durée maximale jusqu'à 10,4 mois
Nombre de participants présentant des signes vitaux anormaux notables : phase SLI
Délai: Baseline (Jour 1) jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude dans la phase SLI, durée maximale jusqu'à 10,4 mois
Les signes vitaux comprenaient : la pression artérielle (TA) systolique et diastolique, le pouls, le poids et la température. mmHg par rapport à la ligne de base ;TA diastolique élevée : > 100 mmHg et augmentation>=15 mmHg par rapport à la ligne de base ;TA basse systolique :<=90 mmHg avec diminution de >=20 mmHg par rapport à la ligne de base ;TA basse diastolique :<=50 mmHg avec diminution de ligne de base >= 15 mmHg ; le pouls a été mesuré en battements par minute (bpm) sur la base des critères suivants : pouls élevé > = 120 bpm avec augmentation par rapport au niveau de référence de > = 15 bpm ; pouls faible <= 50 bpm avec diminution par rapport au niveau de référence de >=15 bpm ;Le poids a été mesuré en kilogramme (kg) en fonction des critères suivants :Augmentation de >=10 %, : >=20 % de diminution par rapport à la référence ;La température a été mesurée en degrés Celsius (C) en fonction des critères : Température corporelle élevée >= 37,5 degrés C, température corporelle basse <= 36 degrés C. Seuls les paramètres des signes vitaux pour lesquels au moins 1 participant disposait de données ont été rapportés.
Baseline (Jour 1) jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude dans la phase SLI, durée maximale jusqu'à 10,4 mois
Nombre de participants avec des valeurs d'électrocardiogramme (ECG) anormales notables : phase SLI
Délai: Baseline (Jour 1) jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude dans la phase SLI, durée maximale jusqu'à 10,4 mois
Dans cette mesure de résultat, le nombre de participants présentant des valeurs ECG anormales notables comprenait : les valeurs de la formule de correction de Fridericia (QTcF) en millisecondes (msec) sur la base des critères suivants : 1) augmentation par rapport à la ligne de base > 30 msec ; 2) Augmentation depuis la ligne de base > 60 ms ; 3) Nouveau > 450 ms ; 4) Nouveau > 480 ms ; et 5) nouveau > 500 ms ; valeurs de fréquence cardiaque en bpm basées sur les critères suivants : 1) augmentation depuis la ligne de base > 25 % et jusqu'à une valeur > 100 ; 2) Diminution de la ligne de base > 25 % et jusqu'à une valeur < 50. Seuls les paramètres ECG pour lesquels au moins 1 participant disposait de données ont été rapportés.
Baseline (Jour 1) jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude dans la phase SLI, durée maximale jusqu'à 10,4 mois
Nombre de participants avec incidence d'interruptions de dose, de modifications de dose et d'abandons en raison d'EI : phase SLI
Délai: Baseline (Jour 1) jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude dans la phase SLI, durée maximale jusqu'à 10,4 mois
Un EI est tout événement médical indésirable au cours d'une enquête clinique auquel un participant a administré un produit ou un dispositif médical ; l'événement n'a pas nécessairement besoin d'avoir une relation causale avec le traitement ou l'utilisation. Dans cette mesure de résultat, le nombre de participants avec une incidence d'interruptions de dose, de modifications de dose et d'arrêts en raison d'EI a été signalé.
Baseline (Jour 1) jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude dans la phase SLI, durée maximale jusqu'à 10,4 mois
Taux de réponse des métastases cérébrales (BMRR) basé sur les critères d'évaluation de réponse modifiés dans les tumeurs solides version 1.1 (mRECIST v1.1) : phase 2
Délai: De la date de la première dose jusqu'à la progression de la maladie, le décès quelle qu'en soit la cause ou l'initiation ultérieure du traitement, selon la première éventualité en phase 2 (environ jusqu'à 8,3 mois)
La BMRR a été rapportée en termes de pourcentage de participants ayant obtenu une meilleure réponse globale (BOR) confirmée de réponse complète (RC) ou de réponse partielle (PR) confirmée dans les métastases cérébrales par mRECIST v1.1 à partir de la date de la première dose jusqu'à la progression de la maladie, le décès quelle qu'en soit la cause, ou début d'un traitement anticancéreux ultérieur, selon la première éventualité. BOR : meilleure réponse enregistrée à partir de la date de la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la progression par l'évaluation de l'investigateur à chaque moment. RC : disparition de toutes les lésions cibles. RP : diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de référence.
De la date de la première dose jusqu'à la progression de la maladie, le décès quelle qu'en soit la cause ou l'initiation ultérieure du traitement, selon la première éventualité en phase 2 (environ jusqu'à 8,3 mois)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse extracrânienne basé sur RECIST v1.1 : Phase SLI et Phase 2
Délai: De la date de la première dose jusqu'à la progression de la maladie, le décès quelle qu'en soit la cause ou l'initiation ultérieure du traitement, selon la première éventualité dans la phase SLI (environ jusqu'à 10,4 mois) et la phase 2 (environ jusqu'à 8,3 mois)
Le taux de réponse extracrânienne a été défini comme le pourcentage de participants avec un BOR de CR confirmé ou de RP confirmé dans les lésions extracrâniennes par l'évaluation de l'investigateur selon RECIST v1.1. BOR : meilleure réponse enregistrée à partir de la date de la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la progression par l'évaluation de l'investigateur à chaque moment. RC : disparition de toutes les lésions cibles. Tout ganglion lymphatique pathologique (qu'il soit cible ou non cible) doit avoir une réduction du petit axe à <10 mm. RP : diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de référence.
De la date de la première dose jusqu'à la progression de la maladie, le décès quelle qu'en soit la cause ou l'initiation ultérieure du traitement, selon la première éventualité dans la phase SLI (environ jusqu'à 10,4 mois) et la phase 2 (environ jusqu'à 8,3 mois)
Taux de réponse global : Phase SLI et Phase 2
Délai: De la date de la première dose jusqu'à la progression de la maladie, le décès quelle qu'en soit la cause ou l'initiation ultérieure du traitement, selon la première éventualité dans la phase SLI (environ jusqu'à 10,4 mois) et la phase 2 (environ jusqu'à 8,3 mois)
Le taux de réponse global a été défini comme le pourcentage de participants avec un BOR de CR confirmé ou de RP confirmé par l'évaluation de l'investigateur dans les métastases cérébrales et les lésions extracrâniennes par mRECIST v1.1 et RECIST v1.1 combinés, respectivement. BOR : meilleure réponse enregistrée à partir de la date de la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la progression par l'évaluation de l'investigateur à chaque moment. RC : disparition de toutes les lésions cibles. Tout ganglion lymphatique pathologique (qu'il soit cible ou non cible) doit avoir une réduction du petit axe à <10 mm. PR : diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme initiale des diamètres (par exemple, pourcentage de changement par rapport à la ligne de base).
De la date de la première dose jusqu'à la progression de la maladie, le décès quelle qu'en soit la cause ou l'initiation ultérieure du traitement, selon la première éventualité dans la phase SLI (environ jusqu'à 10,4 mois) et la phase 2 (environ jusqu'à 8,3 mois)
Taux de contrôle de la maladie (DCR) pour la réponse aux métastases cérébrales basé sur mRECIST v1.1 : phase SLI et phase 2
Délai: De la date de la première dose jusqu'à la progression de la maladie, le décès quelle qu'en soit la cause ou l'initiation ultérieure du traitement, selon la première éventualité dans la phase SLI (environ jusqu'à 10,4 mois) et la phase 2 (environ jusqu'à 8,3 mois)
Le DCR a été défini comme le pourcentage de participants avec un BOR de CR, PR ou maladie stable (SD) par l'évaluation de l'investigateur selon mRECIST v1.1. RC : disparition de toutes les lésions cibles. RP : diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de référence. SD : ni rétrécissement suffisant pour se qualifier pour PR ni augmentation suffisante pour se qualifier pour la maladie progressive (PD). DP : augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles en prenant comme référence la plus petite somme des diamètres enregistrée depuis le début du traitement.
De la date de la première dose jusqu'à la progression de la maladie, le décès quelle qu'en soit la cause ou l'initiation ultérieure du traitement, selon la première éventualité dans la phase SLI (environ jusqu'à 10,4 mois) et la phase 2 (environ jusqu'à 8,3 mois)
DCR pour la réponse extracrânienne basée sur RECIST v1.1 : Phase SLI et Phase 2
Délai: De la date de la première dose jusqu'à la progression de la maladie, le décès quelle qu'en soit la cause ou l'initiation ultérieure du traitement, selon la première éventualité dans la phase SLI (environ jusqu'à 10,4 mois) et la phase 2 (environ jusqu'à 8,3 mois)
Le DCR a été défini comme le pourcentage de participants avec un BOR de CR, PR ou SD par l'évaluation de l'investigateur selon RECIST v1.1. RC : disparition de toutes les lésions cibles. Tout ganglion lymphatique pathologique (qu'il soit cible ou non cible) doit avoir une réduction du petit axe à <10 mm. RP : diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de référence. SD : ni retrait suffisant pour bénéficier du PR ni augmentation suffisante pour bénéficier du PD, en prenant comme référence la plus petite somme des diamètres lors de l'étude. PD : augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme à l'étude (cela inclut la somme de base si c'est la plus petite à l'étude). En plus de l'augmentation relative de 20 %, la somme démontre une augmentation absolue d'au moins 5 mm. L'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions était également considérée comme une progression.
De la date de la première dose jusqu'à la progression de la maladie, le décès quelle qu'en soit la cause ou l'initiation ultérieure du traitement, selon la première éventualité dans la phase SLI (environ jusqu'à 10,4 mois) et la phase 2 (environ jusqu'à 8,3 mois)
DCR pour la réponse mondiale : Phase SLI et Phase 2
Délai: De la date de la première dose jusqu'à la progression de la maladie, le décès quelle qu'en soit la cause ou l'initiation ultérieure du traitement, selon la première éventualité dans la phase SLI (environ jusqu'à 10,4 mois) et la phase 2 (environ jusqu'à 8,3 mois)
Le DCR a été défini comme le pourcentage de participants avec un BOR de CR, PR ou SD par l'évaluation de l'investigateur selon RECIST v1.1. RC : disparition de toutes les lésions cibles. Tout ganglion lymphatique pathologique doit être < 10 mm sur le petit axe. PR : diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme initiale des diamètres (par exemple, pourcentage de changement par rapport à la ligne de base). SD : ni retrait suffisant pour se qualifier pour PR ni augmentation suffisante de la qualité pour PD. PD : augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme des diamètres enregistrés depuis le début du traitement (c'est-à-dire le pourcentage de changement par rapport au nadir, où le nadir est défini comme la plus petite somme des diamètres enregistré depuis le début du traitement). De plus, la somme doit avoir une augmentation absolue par rapport au nadir d'au moins 5 mm.
De la date de la première dose jusqu'à la progression de la maladie, le décès quelle qu'en soit la cause ou l'initiation ultérieure du traitement, selon la première éventualité dans la phase SLI (environ jusqu'à 10,4 mois) et la phase 2 (environ jusqu'à 8,3 mois)
Durée de la réponse (DOR) pour la réponse aux métastases cérébrales basée sur mRECIST v1.1 : phase SLI et phase 2
Délai: De la date de la première réponse radiographique (RC ou RP) à la première progression documentée de la maladie ou au décès, quelle qu'en soit la cause, en phase SLI (environ jusqu'à 10,4 mois) et en phase 2 (environ jusqu'à 8,3 mois)
DOR : temps écoulé entre la date de la première réponse radiographique (RC ou RP) et la première progression documentée de la maladie ou le décès, quelle qu'en soit la cause. RC : disparition de toutes les lésions cibles. RP : diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de référence. DOR (mois) = (date de l'événement ou de la censure - date du premier CR ou PR + 1)/30.4375. Si un participant avec une RC ou une RP n'a pas eu d'événement au moment de la clôture de l'analyse ou avec un événement plus de 16 semaines (pour les 11 premiers cycles après la date de début du traitement) ou 24 semaines (après le cycle 11) après la dernière évaluation adéquate de la tumeur, participant a été censuré à la date de la dernière évaluation adéquate de la tumeur qui n'a documenté aucune progression.
De la date de la première réponse radiographique (RC ou RP) à la première progression documentée de la maladie ou au décès, quelle qu'en soit la cause, en phase SLI (environ jusqu'à 10,4 mois) et en phase 2 (environ jusqu'à 8,3 mois)
DOR pour la réponse mondiale : Phase SLI et Phase 2
Délai: De la date de la première réponse radiographique (RC ou RP) à la première progression documentée de la maladie ou au décès, quelle qu'en soit la cause, en phase SLI (environ jusqu'à 10,4 mois) et en phase 2 (environ jusqu'à 8,3 mois)
DOR : temps écoulé entre la date de la première réponse radiographique (RC ou RP) et la première progression documentée de la maladie ou le décès, quelle qu'en soit la cause. RC : disparition de toutes les lésions cibles. Tout ganglion lymphatique pathologique doit être < 10 mm sur le petit axe. PR : diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme initiale des diamètres (par exemple, pourcentage de changement par rapport à la ligne de base). DOR (mois) = (date de l'événement ou de la censure - date du premier CR ou PR + 1)/30.4375. Si un participant avec une RC ou une RP n'a pas eu d'événement au moment de la clôture de l'analyse ou avec un événement plus de 16 semaines (pour les 11 premiers cycles après la date de début du traitement) ou 24 semaines (après le cycle 11) après la dernière évaluation adéquate de la tumeur, participant a été censuré à la date de la dernière évaluation adéquate de la tumeur qui n'a documenté aucune progression.
De la date de la première réponse radiographique (RC ou RP) à la première progression documentée de la maladie ou au décès, quelle qu'en soit la cause, en phase SLI (environ jusqu'à 10,4 mois) et en phase 2 (environ jusqu'à 8,3 mois)
DOR pour la réponse extracrânienne basée sur RECIST v1.1 : Phase SLI et Phase 2
Délai: De la date de la première réponse radiographique (RC ou RP) à la première progression documentée de la maladie ou au décès, quelle qu'en soit la cause, en phase SLI (environ jusqu'à 10,4 mois) et en phase 2 (environ jusqu'à 8,3 mois)
DOR : temps écoulé entre la date de la première réponse radiographique (RC ou RP) et la première progression documentée de la maladie ou le décès, quelle qu'en soit la cause. RC : disparition de toutes les lésions cibles. Tout ganglion lymphatique pathologique (qu'il soit cible ou non cible) doit avoir une réduction du petit axe à <10 mm. RP : diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de référence. DOR (mois) = (date de l'événement ou de la censure - date du premier CR ou PR + 1)/30.4375. Si un participant avec une RC ou une RP n'a pas eu d'événement au moment de la clôture de l'analyse ou avec un événement plus de 16 semaines (pour les 11 premiers cycles après la date de début du traitement) ou 24 semaines (après le cycle 11) après la dernière évaluation adéquate de la tumeur, participant a été censuré à la date de la dernière évaluation adéquate de la tumeur qui n'a documenté aucune progression.
De la date de la première réponse radiographique (RC ou RP) à la première progression documentée de la maladie ou au décès, quelle qu'en soit la cause, en phase SLI (environ jusqu'à 10,4 mois) et en phase 2 (environ jusqu'à 8,3 mois)
Survie sans progression (PFS) pour les métastases cérébrales Basé sur mRECIST v1.1 : Phase SLI et Phase 2
Délai: De la date de la première dose du traitement à l'étude à la première progression documentée de la maladie par l'évaluation de l'investigateur, ou au décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité en SLI (environ jusqu'à 10,4 mois) et en phase 2 (environ jusqu'à 8,3 mois)
La SSP a été définie comme le temps écoulé entre la date de la première dose du traitement à l'étude et la première progression documentée de la maladie (PD) par l'évaluation de l'investigateur, ou le décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité. PD : augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme des diamètres enregistrés depuis le début du traitement (par exemple, pourcentage de changement par rapport au nadir, où le nadir est défini comme la plus petite somme des diamètres enregistrés depuis le début du traitement). début du traitement). De plus, la somme doit avoir une augmentation absolue d'au moins 5 mm. Si un participant n'avait pas eu d'événement de SSP au moment de la clôture de l'analyse ou au début de tout nouveau traitement anticancéreux, la SSP a été censurée à la date de la dernière évaluation adéquate de la tumeur.
De la date de la première dose du traitement à l'étude à la première progression documentée de la maladie par l'évaluation de l'investigateur, ou au décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité en SLI (environ jusqu'à 10,4 mois) et en phase 2 (environ jusqu'à 8,3 mois)
PFS pour l'évaluation globale des tumeurs : Phase SLI et Phase 2
Délai: De la date de la première dose du traitement à l'étude à la première progression documentée de la maladie par l'évaluation de l'investigateur, ou au décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité en SLI (environ jusqu'à 10,4 mois) et en phase 2 (environ jusqu'à 8,3 mois)
La SSP a été définie comme le temps écoulé entre la date de la première dose du traitement à l'étude et la première progression documentée de la maladie (PD) par l'évaluation de l'investigateur, ou le décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité. PD : augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme des diamètres enregistrés depuis le début du traitement (c'est-à-dire le pourcentage de changement par rapport au nadir, où le nadir est défini comme la plus petite somme des diamètres enregistré depuis le début du traitement). De plus, la somme doit avoir une augmentation absolue par rapport au nadir d'au moins 5 mm. Le bilan tumoral global consiste en des métastases cérébrales et des lésions extracrâniennes. Si un participant n'avait pas eu d'événement de SSP au moment de la clôture de l'analyse ou au début de tout nouveau traitement anticancéreux, la SSP a été censurée à la date de la dernière évaluation adéquate de la tumeur.
De la date de la première dose du traitement à l'étude à la première progression documentée de la maladie par l'évaluation de l'investigateur, ou au décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité en SLI (environ jusqu'à 10,4 mois) et en phase 2 (environ jusqu'à 8,3 mois)
BMRR Basé sur mRECIST v1.1 : Phase SLI
Délai: De la date de la première dose jusqu'à la progression de la maladie, le décès quelle qu'en soit la cause ou l'initiation ultérieure du traitement, selon la première éventualité dans la phase SLI (environ jusqu'à 10,4 mois)
BMRR : pourcentage de participants ayant obtenu une meilleure réponse globale (BOR) confirmée de CR ou de RP confirmée dans les métastases cérébrales selon mRECIST v1.1 à partir de la date de la première dose jusqu'à la progression de la maladie, le décès quelle qu'en soit la cause ou le début d'un traitement anticancéreux ultérieur, selon la première éventualité. BOR : meilleure réponse enregistrée à partir de la date de la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la progression par l'évaluation de l'investigateur à chaque moment. CR : Disparition de toutes les lésions cibles. PR : une diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de référence (par exemple, pourcentage de changement par rapport à la ligne de base).
De la date de la première dose jusqu'à la progression de la maladie, le décès quelle qu'en soit la cause ou l'initiation ultérieure du traitement, selon la première éventualité dans la phase SLI (environ jusqu'à 10,4 mois)
Survie globale : Phase SLI et Phase 2
Délai: De la date de la première dose du traitement à l'étude à la première progression documentée de la maladie par l'évaluation de l'investigateur, ou au décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité en SLI (environ jusqu'à 10,4 mois) et en phase 2 (environ jusqu'à 8,3 mois)
La survie globale (SG) a été définie comme le temps écoulé entre la date de la première dose du traitement à l'étude et la date du décès, quelle qu'en soit la cause. Si un décès n'a pas été observé à la date limite d'analyse, la SG a été censurée à la date du dernier contact. SG (mois) = (date du décès ou censure - date de la première dose +1)/30,4375
De la date de la première dose du traitement à l'étude à la première progression documentée de la maladie par l'évaluation de l'investigateur, ou au décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité en SLI (environ jusqu'à 10,4 mois) et en phase 2 (environ jusqu'à 8,3 mois)
Nombre de participants avec des EI apparus sous traitement de grades de gravité maximale basés sur NCI CTCAE v4.03 : Phase 2
Délai: Jour 1 d'administration jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude en phase 2, durée maximale jusqu'à 8,3 mois
L'EI était tout événement médical indésirable chez le participant ayant reçu le médicament à l'étude sans tenir compte de la possibilité d'un lien de causalité. début du traitement anticancéreux ultérieur moins 1 jour, selon la première éventualité. La gravité a été classée par NCI CTCAE v.4.03.Grade 1 : symptômes asymptomatiques ou légers, observations cliniques ou diagnostiques uniquement, intervention non indiquée ; Grade 2 : modéré, minime, local ou intervention non invasive indiquée, limitant les AVQ instrumentales adaptées à l'âge ; Grade 3 : sévère ou médicalement significatif mais ne mettant pas immédiatement en danger le pronostic vital, hospitalisation ou prolongation d'une hospitalisation existante indiquée, invalidante, limitant les autosoins AVQ ; Grade 4 : conséquence potentiellement mortelle, intervention urgente indiquée ; Grade 5 : décès lié à un EI. Seules les catégories dans lesquelles au moins 1 participant disposait de données ont été rapportées.
Jour 1 d'administration jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude en phase 2, durée maximale jusqu'à 8,3 mois
Nombre de participants présentant des anomalies aux tests de laboratoire d'hépatologie : phase 2
Délai: Au départ (Jour 1) jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude en phase 2, durée maximale jusqu'à 8,3 mois
Les anomalies de laboratoire d'hépatologie comprenaient les paramètres suivants : ALT, AST, ALT ou AST >=3*ULN, >=5*ULN, >=10*ULN, >=20*ULN ; TBILI : >=2*LSN ; ALT >=3*ULN et TBILI >=2*ULN ; AST >=3*ULN et TBILI >=2*ULN ; ALT ou AST >=3*ULN et TBILI >=2*ULN ; ALT ou AST >=3*ULN et TBILI >=2*ULN et ALP >2*ULN ; ALT ou AST >=3*ULN et TBILI >=2*ULN et ALP <=2*ULN ou manquant. Seuls les paramètres de test de laboratoire pour lesquels au moins 1 participant disposait de données ont été rapportés.
Au départ (Jour 1) jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude en phase 2, durée maximale jusqu'à 8,3 mois
Nombre de participants avec décalage par rapport à la ligne de base pour les anomalies des tests de laboratoire d'hématologie et de coagulation basé sur NCI-CTCAE v4.03 : Phase 2
Délai: Au départ (Jour 1) jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude en phase 2, durée maximale jusqu'à 8,3 mois
Les tests de laboratoire d'hématologie et de coagulation comprenaient : allongement du temps de thromboplastine partielle activée, anémie, augmentation de l'hémoglobine, augmentation de l'INR, leucocytose, diminution du nombre de lymphocytes, augmentation du nombre de lymphocytes, diminution du nombre de neutrophiles, diminution du nombre de plaquettes et diminution des globules blancs. Les résultats de laboratoire ont été catégoriquement résumés selon les critères NCI-CTCAE v4.03. Grade 1 = doux ; Grade 2 = modéré ; Grade 3 = sévère et Grade 4 = menaçant le pronostic vital ou invalidant. La note 0 a été attribuée à toutes les valeurs non manquantes non notées 1 ou plus selon les critères CTCAE. Le nombre de participants avec un décalage par rapport au niveau de référence pour les tests de laboratoire d'hématologie et de coagulation a été évalué. Seuls les paramètres de test de laboratoire pour lesquels au moins 1 participant disposait de données ont été rapportés.
Au départ (Jour 1) jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude en phase 2, durée maximale jusqu'à 8,3 mois
Nombre de participants avec décalage par rapport à la ligne de base pour les anomalies des tests de laboratoire de biochimie basé sur NCI-CTCAE v4.03 : Phase 2
Délai: Au départ (Jour 1) jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude en phase 2, durée maximale jusqu'à 8,3 mois
Les tests biochimiques de laboratoire comprenaient : augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation de la CK, augmentation de la créatinine, hypercalcémie, hyperglycémie, hyperkaliémie, hypermagnésémie, hypernatrémie, hypoalbuminémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hypokaliémie, hypomagnésémie, hyponatrémie, hypophosphatémie , la lipase a augmenté et l'amylase sérique a augmenté. Les résultats de laboratoire ont été catégoriquement résumés selon les critères NCI-CTCAE v4.03. Grade 1 = doux ; Grade 2 = modéré ; Grade 3 = sévère et Grade 4 = menaçant le pronostic vital ou invalidant. La note 0 a été attribuée à toutes les valeurs non manquantes non notées 1 ou plus selon les critères CTCAE. Le nombre de participants avec un décalage par rapport au niveau de référence pour le test de laboratoire de biochimie a été évalué. Seuls les paramètres de test de laboratoire pour lesquels au moins 1 participant disposait de données ont été rapportés.
Au départ (Jour 1) jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude en phase 2, durée maximale jusqu'à 8,3 mois
Nombre de participants présentant des changements cliniquement significatifs dans les signes vitaux anormaux notables : phase 2
Délai: Au départ (Jour 1) jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude en phase 2, durée maximale jusqu'à 8,3 mois
Dans cette mesure de résultat, le nombre de participants présentant des signes vitaux anormaux notables comprenait : la TA systolique et diastolique en mmHg sur la base des critères suivants : 1) TA systolique élevée : > 160 mmHg et une augmentation >=20 mmHg par rapport au départ ; 2) TA diastolique élevée : > 100 mmHg et une augmentation >=15 mmHg par rapport à la ligne de base ; 3) TA systolique basse : < = 90 mmHg avec une diminution par rapport à la ligne de base de > = 20 mmHg ; 4) TA diastolique basse : < = 50 mmHg avec une diminution par rapport à la ligne de base de > = 15 mmHg ; pouls en bpm basé sur les critères suivants : 1) pouls élevé >=120 bpm avec augmentation par rapport à la ligne de base de >=15 bpm ; 2) Faible fréquence cardiaque <= 50 bpm avec une diminution par rapport à la ligne de base >= 15 bpm ; poids en kg basé sur les critères suivants : 1) Poids : augmentation de >=10 % par rapport à la ligne de base, 2) Poids : >=20 % de diminution par rapport à la ligne de base ; température en degrés C sur la base des critères suivants : 1) température corporelle élevée >=37,5 degrés C, 2) température corporelle basse <=36 degrés C. Seuls les paramètres des signes vitaux pour lesquels au moins 1 participant disposait de données ont été rapportés.
Au départ (Jour 1) jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude en phase 2, durée maximale jusqu'à 8,3 mois
Nombre de participants avec des valeurs d'électrocardiogramme (ECG) anormales notables : Phase 2
Délai: Au départ (Jour 1) jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude en phase 2, durée maximale jusqu'à 8,3 mois
Dans cette mesure de résultat, le nombre de participants avec des valeurs ECG anormales notables comprenait : les valeurs QTcF en msec sur la base des critères suivants : 1) augmentation par rapport au départ > 30 msec ; 2) augmentation par rapport à la ligne de base > 60 msec ; 3) nouveau > 450 ms ; 4) nouveau > 480 ms ; et 5) nouveau > 500 msec ; valeurs de fréquence cardiaque en bpm basées sur les critères suivants : 1) augmentation depuis la ligne de base > 25 % et jusqu'à une valeur > 100 ; 2) Diminution de la ligne de base > 25 % et jusqu'à une valeur < 50. Seuls les paramètres ECG vitaux pour lesquels au moins 1 participant disposait de données ont été rapportés.
Au départ (Jour 1) jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude en phase 2, durée maximale jusqu'à 8,3 mois
Concentrations plasmatiques d'encorafenib et de son métabolite LHY746 : phase SLI
Délai: Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose ; Pré-dose au Cycle 2 Jour 1, Cycle 3 Jour 1
Dans cette mesure de résultat, les concentrations plasmatiques (en nanogrammes par millilitre [ng/mL]) d'encorafenib et de son métabolite LHY746 au Cycle 1 Jour 1 (C1D1), Cycle 1 Jour 15 (C1D15), Cycle 2 Jour 1 (C2D1) et Cycle 3 Jour 1 (C3D1) à différents moments ont été signalés.
Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose ; Pré-dose au Cycle 2 Jour 1, Cycle 3 Jour 1
Concentrations plasmatiques de binimetinib et de son métabolite AR00426032 : phase SLI
Délai: Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose ; Pré-dose au Cycle 2 Jour 1, Cycle 3 Jour 1
Dans cette mesure de résultat, les concentrations plasmatiques de binimetinib et de son métabolite AR00426032 à C1D1, C1D15, C2D1 et C3D1 à différents moments ont été rapportées.
Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose ; Pré-dose au Cycle 2 Jour 1, Cycle 3 Jour 1
Aire sous la courbe concentration plasmatique-temps du temps zéro à 6 heures (AUC 0-6) de l'encorafenib et de son métabolite LHY746 : phase SLI
Délai: Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
Dans cette mesure de résultat, aire sous la courbe concentration plasmatique-temps de zéro à 6 heures (ASC 0-6) après l'administration d'encorafenib et de son métabolite LHY746 en nanogramme*heure par millilitre (ng*h/mL) à C1D1 et C1D15 ont été évalués.
Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
ASC0-6 du binimetinib et de son métabolite AR00426032 : phase SLI
Délai: Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
Dans cette mesure de résultat, l'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps de zéro à 6 heures (ASC 0-6) après l'administration de binimetinib et de son métabolite AR00426032 à C1D1 et C1D15 a été évaluée.
Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps, de l'instant zéro au dernier point dans le temps (AUClast) de l'encorafenib et de son métabolite LHY746 : phase SLI
Délai: Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
Dans cette mesure de résultat, l'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps de zéro au dernier point de temps mesurable (AUClast) après l'administration d'encorafenib et de son métabolite LHY746 à C1D1 et C1D15 a été évaluée.
Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
AUClast du binimetinib et de son métabolite AR00426032 : phase SLI
Délai: Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
Dans cette mesure de résultat, l'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps de zéro au dernier point de temps mesurable (AUClast) après l'administration de binimetinib et de son métabolite AR00426032 à C1D1 et C1D15 a été évaluée.
Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps, du temps zéro au temps Tau (ASCtau) de l'encorafenib et de son métabolite LHY746 : phase SLI
Délai: Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
Dans cette mesure de résultat, l'aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps entre le temps zéro et le dernier point temporel mesurable Tau (ASCtau) de l'encorafenib et de son métabolite LHY746 sur un intervalle de dosage (6 heures, le cas échéant) de C1D15 a été évaluée.
Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
ASCtau du binimetinib et de son métabolite AR00426032 : phase SLI
Délai: Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
Dans cette mesure de résultat, l'aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps entre le temps zéro et le dernier point temporel mesurable Tau (ASCtau) de l'encorafenib et de son métabolite LHY746 sur un intervalle de dosage (6 heures, le cas échéant) de C1D15 a été évaluée.
Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) après l'administration médicamenteuse d'encorafenib et de son métabolite LHY746 : phase SLI
Délai: Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
Dans cette mesure de résultat, la concentration plasmatique maximale observée (Cmax) après l'administration d'encorafenib et de son métabolite LHY746 à C1D1 et C1D15 a été évaluée.
Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
Cmax du binimetinib et de son métabolite AR00426032 : phase SLI
Délai: Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
Dans cette mesure de résultat, la concentration plasmatique maximale observée (Cmax) après l'administration de binimetinib et de son métabolite AR00426032 à C1D1 et C1D15 a été évaluée.
Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
Concentration plasmatique minimale observée (Cmin) à la fin d'un intervalle de dosage à l'état d'équilibre de l'encorafenib et de son métabolite LHY746 : phase SLI
Délai: Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
Dans cette mesure de résultat, la concentration plasmatique minimale observée (Cmin) après l'administration d'encorafenib et de son métabolite LHY746 à C1D15 a été évaluée.
Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
Cmin du binimetinib et de son métabolite AR00426032 : phase SLI
Délai: Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
Dans cette mesure de résultat, la concentration plasmatique minimale observée (Cmin) après l'administration de binimetinib et de son métabolite AR00426032 à C1D15 a été évaluée.
Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
Creux de l'encorafenib et de son métabolite LHY746 : phase SLI
Délai: Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose ; Pré-dose au Cycle 2 Jour 1, Cycle 3 Jour 1
Dans cette mesure de résultat, la concentration mesurée à la fin d'un intervalle de dosage (Cmin) d'encorafenib et de son métabolite LHY746 à C1D15 a été évaluée.
Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose ; Pré-dose au Cycle 2 Jour 1, Cycle 3 Jour 1
Creux du binimetinib et de son métabolite AR00426032 : phase SLI
Délai: Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose ; Pré-dose au Cycle 2 Jour 1, Cycle 3 Jour 1
Dans cette mesure de résultat, la concentration mesurée à la fin d'un intervalle posologique (Cmin) de binimetinib et de son métabolite AR00426032 à C1D15 a été évaluée.
Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose ; Pré-dose au Cycle 2 Jour 1, Cycle 3 Jour 1
Temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (Tmax) de l'encorafenib et de son métabolite LHY746 : phase SLI
Délai: Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
Dans cette mesure de résultat, le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (Tmax) d'encorafenib et de son métabolite LHY746 à C1D1 et C1D15 a été évalué.
Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
Tmax du binimetinib et de son métabolite AR00426032 : phase SLI
Délai: Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 h (+/- 20 minutes [min]) post-dose ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 h (+/- 20 min) post-dose
Dans cette mesure de résultat, le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (Tmax) du binimetinib et de son métabolite AR00426032 à C1D1 et C1D15 a été évalué.
Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 h (+/- 20 minutes [min]) post-dose ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 h (+/- 20 min) post-dose
Heure du dernier échantillon PK (Tlast) de l'encorafenib et de son métabolite LHY746 : phase SLI
Délai: Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6, 24 heures après la dose
Dans cette mesure de résultat, l'heure du dernier échantillon PK (Tlast) de l'encorafenib et de son métabolite LHY746 à C1D1 et C1D15 a été évaluée. Comme indiqué dans le plan d'analyse statistique prédéfini pour l'étude, étant donné que l'encorafenib a été administré en cycles continus, l'échantillon pré-dose au cycle 2 jour 1 a été supposé être à l'état d'équilibre et a été interpolé en tant que concentration sur 24 heures pour l'encorafenib et LHY746 au Cycle 1 Jour 15 pendant l'analyse. Ce faisant, les valeurs Tlast rapportées de l'analyse non compartimentale (NCA) sont de 24 heures pour l'encorafenib et le LHY746.
Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6, 24 heures après la dose
Dernier du binimetinib et de son métabolite AR00426032 : phase SLI
Délai: Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6, 12 heures après la dose
Dans cette mesure de résultat, l'heure du dernier échantillon PK (Tlast) du binimetinib et de son métabolite AR00426032 à C1D1 et C1D15 a été évaluée. Comme indiqué dans le plan d'analyse statistique prédéfini pour l'étude, puisque le binimetinib a été administré en cycles continus, l'échantillon pré-dose au cycle 2 jour 1 a été supposé être à l'état d'équilibre et a été interpolé en tant que concentration pendant 12 heures pour le binimetinib et AR00426032 au Cycle 1 Jour 15 pour l'analyse non compartimentale. Ce faisant, les valeurs Tlast rapportées de l'analyse non compartimentale (NCA) sont de 12 heures pour le binimetinib et AR00426032.
Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6, 12 heures après la dose
Rapport d'accumulation entre l'ASClast,ss et l'ASClast (RAUC) de l'encorafenib et de son métabolite LHY746 : phase SLI
Délai: Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
Dans cette mesure de résultat, le rapport d'accumulation de l'encorafenib et de son métabolite LHY746 calculé comme suit : C1D15 AUC0-6 divisé par C1D1 AUC0-6 a été évalué.
Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
RAUC du binimetinib et de son métabolite AR00426032 : phase SLI
Délai: Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
Dans cette mesure de résultat, le rapport d'accumulation du binimetinib et de son métabolite AR00426032 calculé comme suit : C1D15 AUC0-6 divisé par C1D1 AUC0-6 a été évalué.
Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
Rapport d'accumulation entre la Cmax,ss et la Cmax (RCmax) de l'encorafenib et de son métabolite LHY746 : phase SLI
Délai: Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
Dans cette mesure de résultat, le rapport d'accumulation de l'encorafenib et de son métabolite LHY746 calculé comme suit : C1D15 Cmax divisé par C1D1 Cmax a été évalué.
Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
Rcmax du binimetinib et de son métabolite AR00426032 : phase SLI
Délai: Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
Dans cette mesure de résultat, le rapport d'accumulation du binimetinib et de son métabolite AR00426032 calculé comme suit : C1D15 Cmax divisé par C1D1 Cmax a été évalué.
Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
Rapport des valeurs AUClast du métabolite par rapport au parent (MRAUClast) de LHY746 : phase SLI
Délai: Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
Dans cette mesure de résultat, le rapport des valeurs AUClast du métabolite par rapport au parent, corrigé pour le poids moléculaire, pour LHY746/encorafenib à C1D1 et C1D15 a été évalué.
Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
MRAUCdernier AR00426032 : Phase SLI
Délai: Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
Dans cette mesure de résultat, le rapport des valeurs AUClast du métabolite par rapport au parent, corrigé pour le poids moléculaire, pour AR00426032/binimetinib à C1D1 et C1D15 a été évalué.
Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
Rapport des valeurs Cmax du métabolite par rapport au parent (MRCmax) de LHY746 : phase SLI
Délai: Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
Dans cette mesure de résultat, le rapport des valeurs Cmax du métabolite par rapport au parent, corrigé pour le poids moléculaire, pour LHY746/encorafenib à C1D1 et C1D15 a été évalué.
Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
MRCmax de AR00426032 : Phase SLI
Délai: Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose
Dans cette mesure de résultat, le rapport des valeurs Cmax du métabolite par rapport au parent, corrigé pour le poids moléculaire, pour AR00426032/binimetinib à C1D1 et C1D15 a été évalué.
Cycle 1 Jour 1 : 0,5, 1,5, 3, 6 heures (h) après l'administration ; Cycle 1 Jour 15 : Pré-dose, 0,5, 1,5, 3, 6 heures après la dose

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Pfizer

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Pfizer CT.gov Call Center, Pfizer

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

30 avril 2019

Achèvement primaire (Réel)

27 janvier 2022

Achèvement de l'étude (Réel)

27 janvier 2022

Dates d'inscription aux études

Première soumission

14 mars 2019

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

9 avril 2019

Première publication (Réel)

11 avril 2019

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

31 mai 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

30 mai 2023

Dernière vérification

1 mai 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • ARRAY-818-201
  • C4221006 (Autre identifiant: Alias Study Number)
  • 2018-004555-21 (Numéro EudraCT)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Pfizer fournira un accès aux données individuelles des participants anonymisés et aux documents d'étude connexes (par ex. protocole, plan d'analyse statistique (PAS), rapport d'étude clinique (CSR)) sur demande de chercheurs qualifiés, et sous réserve de certains critères, conditions et exceptions. De plus amples détails sur les critères de partage des données de Pfizer et le processus de demande d'accès sont disponibles sur : https://www.pfizer.com/science/clinical_trials/trial_data_and_results/data_requests.

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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