Esta página se tradujo automáticamente y no se garantiza la precisión de la traducción. por favor refiérase a versión inglesa para un texto fuente.

Un ensayo abierto, aleatorizado y multicéntrico de Encorafenib + Binimetinib que evalúa un régimen de dosis estándar y de dosis alta en pacientes con metástasis cerebral de melanoma con mutación BRAFV600 (POLARIS)

30 de mayo de 2023 actualizado por: Pfizer

Un ensayo de fase 2, abierto, aleatorizado y multicéntrico de Encorafenib + Binimetinib que evalúa un régimen de dosis estándar y de dosis alta en pacientes con metástasis cerebral de melanoma mutante BRAFV600

Este es un estudio de fase 2 abierto, aleatorizado y multicéntrico para evaluar la seguridad, la eficacia y la farmacocinética (PK) de 2 regímenes de dosificación de la combinación de encorafenib + binimetinib en pacientes con melanoma con mutación BRAFV600 con metástasis cerebral. Se inscribirán aproximadamente 100 pacientes, incluidos 9 pacientes en una introducción de seguridad del brazo de tratamiento de dosis alta. Después de un período de selección, el tratamiento se administrará en ciclos de 28 días y continuará hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, retiro del consentimiento, inicio de la terapia contra el cáncer posterior, muerte.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

13

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Argentina
      • Caba, Argentina, C1121ABE
        • Fundacion CIDEA
    • Ciudad Autónoma DE Buenosaires
      • Buenos Aires, Ciudad Autónoma DE Buenosaires, Argentina, CP1426ANZ
        • Instituto Medico Especializado Alexander Fleming
    • Santa FE
      • Rosario, Santa FE, Argentina, S2000KZE
        • Instituto de Oncologia de Rosario
  • Australia
    • New South Wales
      • Crows Nest, New South Wales, Australia, 2065
        • Crows Nest Eye Surgery
      • North Sydney, New South Wales, Australia, 2060
        • Melanoma Institute Australia
      • Wollstonecraft, New South Wales, Australia, 2065
        • Mater Imaging
      • st Leonards, New South Wales, Australia, 2065
        • Royal north shore center hospital dermatology clinics
  • Bélgica
    • Antwerpen
      • Edegem, Antwerpen, Bélgica, 2650
        • UZ Antwerpen
  • Estados Unidos
    • California
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90025
        • The Angeles Clinic and Research Institute, A Cedars-Sinai Affiliate
      • San Francisco, California, Estados Unidos, 94143
        • UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center
      • Santa Monica, California, Estados Unidos, 90404
        • The Retina Partners
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
        • University Of Colorado Hospital
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
        • Rocky Mountain Lions Eye Institute (RMLEI)
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
        • University of Colorado Denver CTO/CTRC - Outpatient.
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Cancer Pavilion (ACP)
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Outpatient Pavilion
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239
        • OHSU Center for Health and Healing
      • Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239-3011
        • Oregon Health & Science University Center for Health & Healing 2
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • MD Anderson Cancer Center
  • Italia
      • Napoli, Italia, 80131
        • S.C. Cardiologia
      • Napoli, Italia, 80131
        • S.C. Farmacia
      • Napoli, Italia, 80131
        • S.C. Medicina Nucleare e Terapia Metabolica
      • Napoli, Italia, 80131
        • SC Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative
      • Napoli, Italia, 80131
        • U.O. Radiodiagnostica 1
    • Naples
      • Napoli, Naples, Italia, 80131
        • Azienda Universitaria Policlinico Federico II

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

14 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios clave de inclusión:

  • Diagnóstico confirmado histológicamente de melanoma cutáneo con metástasis en el cerebro.
  • Presencia del protooncogén B-RAF, mutación V600 mutante (BRAFV600) en el tejido tumoral determinada previamente por un ensayo basado en NGS o PCR local en cualquier momento antes de la Selección o por un laboratorio central durante la Selección.
  • Debe tener al menos 1 lesión parenquimatosa cerebral ≥ 0,5 cm y ≤ 4 cm, definida como una lesión realzada con contraste de resonancia magnética (MRI) que se puede medir con precisión en al menos 1 dimensión. (Las lesiones intracraneales medibles que se hayan irradiado previamente y no se haya demostrado que progresen después de la irradiación no deben considerarse como lesiones diana).

  • Los pacientes pueden haber recibido las siguientes terapias previas:

    1. Introducción de seguridad, Fase 2 Aleatorizada, Fase 2 Brazo A Cohorte 1: Puede haber recibido terapia local previa para metástasis cerebrales que incluye, entre otros, cirugía cerebral, radioterapia total del cerebro, radioterapia estereotáctica o radiocirugía estereotáctica. Se permiten múltiples terapias locales (cerebrales) o combinaciones de terapias locales. Para los pacientes que reciben terapia local para todas las lesiones cerebrales (incluida la WBRT), se requiere la progresión de las lesiones preexistentes según RECIST 1.1 (> 20 % de aumento en el diámetro más largo en la exploración inicial) o nuevas lesiones medibles. Para los pacientes que reciben terapia local para algunas lesiones, pero no para todas, no se requiere la progresión de la enfermedad según RECIST 1.1, siempre que queden lesiones cerebrales medibles y no tratadas previamente.
    2. Fase 2 Brazo A Cohorte 2: No recibió terapia local previa (p. ej., cirugía cerebral, craneotomía, SRS o SRT) para metástasis cerebrales.
    3. Todos los pacientes (introducción de seguridad y fase 2): pueden haber recibido inmunoterapia previa.
    4. Todos los pacientes (introducción de seguridad y fase 2): si reciben corticosteroides concomitantes, deben estar en una dosis estable o decreciente durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio (hasta una dosis diaria total de 4 mg de dexametasona o equivalente) .
  • Un estado funcional del Grupo Oncológico de Cooperación Oriental (ECOG PS) de 0 o 1 y una puntuación de Karnofsky ≥ 80
  • Médula ósea adecuada, función de órganos y parámetros de laboratorio

Criterios clave de exclusión:

  • Pacientes con metástasis cerebral sintomática.
  • Melanoma uveal o mucoso.
  • Antecedentes o metástasis leptomeníngeas actuales.
  • Tratamiento con SRS o craneotomía dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o tratamiento con radiación cerebral total dentro de los 28 días anteriores al tratamiento del estudio. Los pacientes que recibieron terapia local deben tener una recuperación completa sin secuelas neurológicas.

  • Cualquiera de los siguientes:

    1. Radioterapia para metástasis viscerales no cerebrales dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio;
    2. Terapias continuas o intermitentes de moléculas pequeñas o agentes en investigación dentro de las 5 semividas del agente (o dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, cuando se desconoce la semivida).
  • Pacientes tratados en el entorno adyuvante con inhibidores de BRAF o MEK < 6 meses antes de la inscripción. Se excluyen los pacientes que recibieron inhibidores de BRAF o MEK en el entorno metastásico.
  • El paciente no se ha recuperado a ≤ Grado 1 de los efectos tóxicos de la terapia anterior antes de comenzar el tratamiento del estudio.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Brazo de dosis estándar

Los pacientes en el brazo de tratamiento de dosis estándar recibirán encorafenib y binimetinib en ciclos de 28 días.

  • 450 mg de encorafenib por vía oral una vez al día (QD)
  • 45 mg de binimetinib por vía oral dos veces al día (BID)

Los pacientes que pueden tolerar la dosis estándar durante las primeras 4 semanas de tratamiento (Ciclo 1) deben aumentar la dosis a 600 mg de encorafenib QD más 45 mg de binimetinib BID siempre que cumplan con los criterios definidos en el protocolo.
Droga: encorafenib
tomado por vía oral
Droga: binimetinib
tomado por vía oral
Experimental: Brazo de dosis alta

Los pacientes en el brazo de tratamiento de dosis alta recibirán encorafenib y binimetinib en ciclos de 28 días.

  • 300 mg de encorafenib por vía oral dos veces al día (BID)
  • 45 mg de binimetinib por vía oral dos veces al día (BID)
Droga: encorafenib
tomado por vía oral
Droga: binimetinib
tomado por vía oral

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de participantes con toxicidades limitantes de la dosis (DLT): Fase inicial de seguridad (SLI)
Periodo de tiempo: Ciclo 1 de la fase SLI (hasta 28 días)
DLT: cualquier evento adverso (AE) o anormalidad de laboratorio no explicada por la enfermedad subyacente/progresión de la enfermedad/enfermedad intercurrente/terapias concomitantes/que resulten en la incapacidad para tolerar el 75 % de la dosis planificada de binimetinib o encorafenib durante el Ciclo 1. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ) >10%, Grado (G)>=3 trastornos cardíacos; trastornos vasculares de hipertensión G3/4; Erupción G3/4, reacción en la piel de manos y pies, fotosensibilidad; G3/4 diarrea, náuseas/vómitos Bilirrubina total (TBL) G>=3 (>3,0*límite superior de lo normal [LSN]]);AST/ALT>5-8*LSN>5 días,>8*LSN,> 3*LSN concurrente TBL>2*LSN;G>=3 creatinina sérica, elevación de CK, ECG QTcF prolongado,G3 troponina, electrolitos>72 horas,G3/4 amilasa/lipasa.G4 ANC, recuento de plaquetas>7 días;G3/ 4 recuento de plaquetas, otros EA excepto linfopenia. G>=3 retinopatía, otro trastorno>21 días; G2 uveítis/dolor ocular/visión borrosa/disminución de la agudeza visual; G4 otro trastorno; Otros hematológicos/no hematológicos G>=3 AE. Esta medida de resultado se planeó para ser analizada en la fase SLI solamente.
Ciclo 1 de la fase SLI (hasta 28 días)
Número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento calificados por los Criterios comunes de toxicidad para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI _CTCAE) Versión (v) 4.03: Fase SLI
Periodo de tiempo: Día 1 de dosificación hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio en la fase SLI, duración máxima de hasta 10,4 meses
EA: cualquier acontecimiento médico adverso en un participante que recibió el fármaco del estudio sin tener en cuenta la posibilidad de una relación causal. TEAE: eventos entre la primera dosis del fármaco del estudio hasta 30 días después de la última dosis que estuvieron ausentes antes del tratamiento o que empeoraron en relación con el estado previo al tratamiento o el inicio de la terapia farmacológica contra el cáncer posterior menos 1 día, lo que ocurra primero. Grados por NCI CTCAE v.4.03: Grado 1= asintomático o leve, solo observaciones clínicas o diagnósticas, no se indica intervención; Grado 2 = intervención moderada, mínima, local o no invasiva indicada, que limita las actividades instrumentales de la vida diaria (AVD) apropiadas para la edad; Grado 3 = grave o médicamente significativo pero que no pone en peligro la vida de inmediato, hospitalización o prolongación de la hospitalización existente indicada, incapacitante, que limita el autocuidado de las AVD; Grado 4 = consecuencia que pone en peligro la vida, se indica intervención urgente; Grado 5= muerte relacionada con EA. Se informó el número de participantes con EA por grados máximos.
Día 1 de dosificación hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio en la fase SLI, duración máxima de hasta 10,4 meses
Número de participantes con anomalías en las pruebas de laboratorio de hepatología: Fase SLI
Periodo de tiempo: Línea de base (día 1) hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio en la fase SLI, duración máxima de hasta 10,4 meses
Las anomalías de laboratorio de hepatología incluyeron los siguientes parámetros: alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), ALT o AST mayor o igual a (>=) 3*límite superior normal (LSN), >=5*LSN, >=10* LSN, >=20*LSN; bilirrubina total (TBILI): >=2*LSN; ALT >=3*LSN y TBILI >=2*LSN; AST >=3*LSN y TBILI >=2*LSN; ALT o AST >=3*LSN y TBILI >=2*LSN; ALT o AST >=3*LSN y TBILI >=2*LSN y ALP >2*LSN; ALT o AST >=3*ULN y TBILI >=2*ULN y ALP <=2*ULN o falta. Solo se informaron aquellos parámetros de pruebas de laboratorio en los que al menos 1 participante tenía datos.
Línea de base (día 1) hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio en la fase SLI, duración máxima de hasta 10,4 meses
Número de participantes con cambio desde el inicio para anomalías en las pruebas de laboratorio de hematología y coagulación según NCI-CTCAE v4.03: fase SLI
Periodo de tiempo: Línea de base (día 1) hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio en la fase SLI, duración máxima de hasta 10,4 meses
Los exámenes de laboratorio de hematología y coagulación incluyeron: prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada, anemia, aumento de hemoglobina, aumento del índice internacional normalizado (INR), leucocitosis, disminución del recuento de linfocitos, aumento del recuento de linfocitos, disminución del recuento de neutrófilos, disminución del recuento de plaquetas y disminución de glóbulos blancos. Los resultados de laboratorio se resumieron categóricamente de acuerdo con los criterios NCI-CTCAE v4.03. Grado 1= leve; Grado 2= moderado; Grado 3= grave y Grado 4= potencialmente mortal o incapacitante. Se asignó el grado 0 a todos los valores no perdidos que no se calificaron como 1 o superior según los criterios del CTCAE. Se evaluó el número de participantes con cambio desde el inicio para las pruebas de laboratorio de hematología y coagulación. Solo se informaron aquellos parámetros de pruebas de laboratorio en los que al menos 1 participante tenía datos.
Línea de base (día 1) hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio en la fase SLI, duración máxima de hasta 10,4 meses
Número de participantes con cambio desde el inicio para anomalías en las pruebas de laboratorio de bioquímica según NCI-CTCAE v4.03: Fase SLI
Periodo de tiempo: Línea de base (día 1) hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio en la fase SLI, duración máxima de hasta 10,4 meses
Las pruebas de laboratorio de bioquímica incluyeron: aumento de alanina aminotransferasa, aumento de fosfatasa alcalina, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de bilirrubina en sangre, aumento de creatincinasa (CK), aumento de creatinina, hipercalcemia, hiperglucemia, hiperpotasemia, hipermagnesemia, hipernatremia, hipoalbuminemia, hipocalcemia, hipoglucemia, hipopotasemia, hipomagnesemia , hiponatremia, hipofosfatemia, aumento de la lipasa y aumento de la amilasa sérica. Los resultados de laboratorio se resumieron categóricamente de acuerdo con los criterios NCI-CTCAE v4.03. Grado 1= leve; Grado 2= moderado; Grado 3= grave y Grado 4= potencialmente mortal o incapacitante. Se asignó el grado 0 a todos los valores no perdidos que no se calificaron como 1 o superior según los criterios del CTCAE. Se evaluó el número de participantes con cambio desde el inicio para la prueba de laboratorio de bioquímica. Solo se informaron aquellos parámetros de pruebas de laboratorio en los que al menos 1 participante tenía datos.
Línea de base (día 1) hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio en la fase SLI, duración máxima de hasta 10,4 meses
Número de participantes con signos vitales anormales notables: Fase SLI
Periodo de tiempo: Línea de base (día 1) hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio en la fase SLI, duración máxima de hasta 10,4 meses
Los signos vitales incluyeron: presión arterial (PA) sistólica y diastólica, frecuencia del pulso, peso y temperatura. La PA sistólica y diastólica se midió en milímetros de mercurio (mmHg) según los criterios: PA sistólica alta: >=160 mmHg y aumento >=20 mmHg desde el inicio; PA diastólica alta: >= 100 mmHg y aumento >= 15 mmHg desde el inicio; PA sistólica baja: <= 90 mmHg con una disminución desde el inicio de >= 20 mmHg; PA diastólica baja: <= 50 mmHg con descenso desde línea de base de >=15 mmHg; la frecuencia del pulso se midió en latidos por minuto (bpm) según los criterios: frecuencia de pulso alta >= 120 lpm con aumento desde la línea de base de >= 15 lpm; frecuencia de pulso baja <= 50 lpm con disminución de la línea de base de >=15 lpm; El peso se midió en kilogramos (kg) según los criterios: Aumento desde el valor inicial de >= 10 %: Disminución >= 20 % desde el valor inicial; La temperatura se midió en grados Celsius (C) según los criterios: Temperatura corporal alta >=37,5 grados C, temperatura corporal baja <=36 grados C. Solo se informaron aquellos parámetros de signos vitales en los que al menos 1 participante tenía datos.
Línea de base (día 1) hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio en la fase SLI, duración máxima de hasta 10,4 meses
Número de participantes con valores de electrocardiograma (ECG) anormales notables: fase SLI
Periodo de tiempo: Línea de base (día 1) hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio en la fase SLI, duración máxima de hasta 10,4 meses
En esta medida de resultado, el número de participantes con valores de ECG anormales notables incluyó: Valores de la fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) en milisegundos (mseg) según los siguientes criterios: 1) Aumento desde el inicio >30 mseg; 2) Aumento desde la línea base >60 mseg; 3) Nuevo >450 mseg; 4) Nuevo >480 mseg; y 5) Nuevo >500 mseg; valores de frecuencia cardíaca en lpm basados ​​en los siguientes criterios: 1) Aumento desde el valor inicial >25 % hasta un valor >100; 2) Disminución desde el inicio >25% y hasta un valor <50. Solo se informaron aquellos parámetros de ECG en los que al menos 1 participante tenía datos.
Línea de base (día 1) hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio en la fase SLI, duración máxima de hasta 10,4 meses
Número de participantes con incidencia de interrupciones de dosis, modificaciones de dosis y discontinuaciones debido a AA: Fase SLI
Periodo de tiempo: Línea de base (día 1) hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio en la fase SLI, duración máxima de hasta 10,4 meses
Un AA es cualquier evento médico adverso en un participante de la investigación clínica al que se le administró un producto o dispositivo médico; evento no necesariamente tiene que tener una relación causal con el tratamiento o el uso. En esta medida de resultado, se informó el número de participantes con incidencia de interrupciones de dosis, modificaciones de dosis y discontinuaciones debido a AA.
Línea de base (día 1) hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio en la fase SLI, duración máxima de hasta 10,4 meses
Tasa de respuesta de metástasis cerebral (BMRR) basada en criterios de evaluación de respuesta modificados en tumores sólidos, versión 1.1 (mRECIST v1.1): fase 2
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la primera dosis hasta la progresión de la enfermedad, muerte por cualquier causa o posterior inicio del tratamiento, lo que ocurra primero en la Fase 2 (aproximadamente hasta 8,3 meses)
BMRR se informó en términos de porcentaje de participantes que lograron una mejor respuesta general (BOR) confirmada de respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR) confirmada en metástasis cerebral por mRECIST v1.1 desde la fecha de la primera dosis hasta la progresión de la enfermedad, muerte debido a cualquier causa, o inicio de una terapia contra el cáncer posterior, lo que ocurra primero. BOR: mejor respuesta registrada desde la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la progresión según la evaluación del investigador en cada momento. CR: desaparición de todas las lesiones diana. RP: al menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros basales.
Desde la fecha de la primera dosis hasta la progresión de la enfermedad, muerte por cualquier causa o posterior inicio del tratamiento, lo que ocurra primero en la Fase 2 (aproximadamente hasta 8,3 meses)

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tasa de respuesta extracraneal basada en RECIST v1.1: fase SLI y fase 2
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la primera dosis hasta la progresión de la enfermedad, muerte por cualquier causa o inicio posterior de la terapia, lo que ocurra primero en la Fase SLI (aproximadamente hasta 10,4 meses) y la Fase 2 (aproximadamente hasta 8,3 meses)
La tasa de respuesta extracraneal se definió como el porcentaje de participantes con un BOR de RC confirmada o PR confirmada en lesiones extracraneales según la evaluación del investigador según RECIST v1.1. BOR: mejor respuesta registrada desde la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la progresión según la evaluación del investigador en cada momento. CR: desaparición de todas las lesiones diana. Cualquier ganglio linfático patológico (ya sea objetivo o no objetivo) debe tener una reducción en el eje corto a <10 mm. RP: al menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros basales.
Desde la fecha de la primera dosis hasta la progresión de la enfermedad, muerte por cualquier causa o inicio posterior de la terapia, lo que ocurra primero en la Fase SLI (aproximadamente hasta 10,4 meses) y la Fase 2 (aproximadamente hasta 8,3 meses)
Tasa de respuesta global: Fase SLI y Fase 2
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la primera dosis hasta la progresión de la enfermedad, muerte por cualquier causa o inicio posterior de la terapia, lo que ocurra primero en la Fase SLI (aproximadamente hasta 10,4 meses) y la Fase 2 (aproximadamente hasta 8,3 meses)
La tasa de respuesta global se definió como el porcentaje de participantes con un BOR de RC confirmada o PR confirmada por evaluación del investigador en metástasis cerebrales y lesiones extracraneales por mRECIST v1.1 y RECIST v1.1 combinados, respectivamente. BOR: mejor respuesta registrada desde la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la progresión según la evaluación del investigador en cada momento. CR: desaparición de todas las lesiones diana. Cualquier ganglio linfático patológico (ya sea objetivo o no objetivo) debe tener una reducción en el eje corto a <10 mm. PR: al menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros de referencia (p. ej., cambio porcentual desde la línea de base).
Desde la fecha de la primera dosis hasta la progresión de la enfermedad, muerte por cualquier causa o inicio posterior de la terapia, lo que ocurra primero en la Fase SLI (aproximadamente hasta 10,4 meses) y la Fase 2 (aproximadamente hasta 8,3 meses)
Tasa de control de enfermedades (DCR) para la respuesta de metástasis cerebral basada en mRECIST v1.1: fase SLI y fase 2
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la primera dosis hasta la progresión de la enfermedad, muerte por cualquier causa o inicio posterior de la terapia, lo que ocurra primero en la Fase SLI (aproximadamente hasta 10,4 meses) y la Fase 2 (aproximadamente hasta 8,3 meses)
La DCR se definió como el porcentaje de participantes con un BOR de RC, PR o enfermedad estable (SD) según la evaluación del investigador según mRECIST v1.1. CR: desaparición de todas las lesiones diana. RP: al menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros basales. SD: ni contracción suficiente para calificar para PR ni aumento suficiente para calificar para enfermedad progresiva (PD). PD: al menos un 20% de aumento en la suma de diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la menor suma de diámetros registrada desde el inicio del tratamiento.
Desde la fecha de la primera dosis hasta la progresión de la enfermedad, muerte por cualquier causa o inicio posterior de la terapia, lo que ocurra primero en la Fase SLI (aproximadamente hasta 10,4 meses) y la Fase 2 (aproximadamente hasta 8,3 meses)
DCR para respuesta extracraneal basado en RECIST v1.1: fase SLI y fase 2
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la primera dosis hasta la progresión de la enfermedad, muerte por cualquier causa o inicio posterior de la terapia, lo que ocurra primero en la Fase SLI (aproximadamente hasta 10,4 meses) y la Fase 2 (aproximadamente hasta 8,3 meses)
La DCR se definió como el porcentaje de participantes con un BOR de CR, PR o SD según la evaluación del investigador según RECIST v1.1. CR: desaparición de todas las lesiones diana. Cualquier ganglio linfático patológico (ya sea objetivo o no objetivo) debe tener una reducción en el eje corto a <10 mm. RP: al menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros basales. SD: ni contracción suficiente para calificar para PR ni aumento suficiente para calificar para PD, tomando como referencia la suma menor de diámetros en estudio. DP: al menos un 20% de aumento en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña en estudio (esto incluye la suma basal si es la más pequeña en estudio). Además del aumento relativo del 20%, la suma demuestra un aumento absoluto de al menos 5 mm. También se consideró progresión la aparición de una o más lesiones nuevas.
Desde la fecha de la primera dosis hasta la progresión de la enfermedad, muerte por cualquier causa o inicio posterior de la terapia, lo que ocurra primero en la Fase SLI (aproximadamente hasta 10,4 meses) y la Fase 2 (aproximadamente hasta 8,3 meses)
DCR para Respuesta Global: Fase SLI y Fase 2
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la primera dosis hasta la progresión de la enfermedad, muerte por cualquier causa o inicio posterior de la terapia, lo que ocurra primero en la Fase SLI (aproximadamente hasta 10,4 meses) y la Fase 2 (aproximadamente hasta 8,3 meses)
La DCR se definió como el porcentaje de participantes con un BOR de CR, PR o SD según la evaluación del investigador según RECIST v1.1. CR: desaparición de todas las lesiones diana. Cualquier ganglio linfático patológico debe tener <10 mm en el eje corto. PR: al menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros de referencia (p. ej., cambio porcentual desde la línea de base). SD: ni reducción suficiente para calificar para PR ni aumento suficiente de calidad para PD. DP: al menos un 20 % de aumento en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña de diámetros registrada desde que comenzó el tratamiento (es decir, cambio porcentual desde el nadir, donde el nadir se define como la suma más pequeña de diámetros registrada desde el inicio del tratamiento). Además, la suma debe tener un aumento absoluto desde el nadir de al menos 5 mm.
Desde la fecha de la primera dosis hasta la progresión de la enfermedad, muerte por cualquier causa o inicio posterior de la terapia, lo que ocurra primero en la Fase SLI (aproximadamente hasta 10,4 meses) y la Fase 2 (aproximadamente hasta 8,3 meses)
Duración de la respuesta (DOR) para la respuesta de metástasis cerebral basada en mRECIST v1.1: fase SLI y fase 2
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la primera respuesta radiográfica (RC o PR) hasta la primera progresión documentada de la enfermedad o muerte por cualquier causa en la Fase SLI (aproximadamente hasta 10,4 meses) y la Fase 2 (aproximadamente hasta 8,3 meses)
DOR: tiempo desde la fecha de la primera respuesta radiográfica (RC o PR) hasta la primera progresión documentada de la enfermedad o muerte por cualquier causa. CR: desaparición de todas las lesiones diana. RP: al menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros basales. DOR (meses) = (fecha del evento o censura - fecha del primer CR o PR + 1)/30.4375. Si un participante con RC o PR no tuvo un evento en el momento del corte del análisis o con un evento más de 16 semanas (durante los primeros 11 ciclos después de la fecha de inicio del tratamiento) o 24 semanas (después del Ciclo 11) después de la última evaluación adecuada del tumor, el participante fue censurado en la fecha de la última evaluación adecuada del tumor que no documentó progresión.
Desde la fecha de la primera respuesta radiográfica (RC o PR) hasta la primera progresión documentada de la enfermedad o muerte por cualquier causa en la Fase SLI (aproximadamente hasta 10,4 meses) y la Fase 2 (aproximadamente hasta 8,3 meses)
DOR para Respuesta Global: Fase SLI y Fase 2
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la primera respuesta radiográfica (RC o PR) hasta la primera progresión documentada de la enfermedad o muerte por cualquier causa en la Fase SLI (aproximadamente hasta 10,4 meses) y la Fase 2 (aproximadamente hasta 8,3 meses)
DOR: tiempo desde la fecha de la primera respuesta radiográfica (RC o PR) hasta la primera progresión documentada de la enfermedad o muerte por cualquier causa. CR: desaparición de todas las lesiones diana. Cualquier ganglio linfático patológico debe tener <10 mm en el eje corto. PR: al menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros de referencia (p. ej., cambio porcentual desde la línea de base). DOR (meses) = (fecha del evento o censura - fecha del primer CR o PR + 1)/30.4375. Si un participante con RC o PR no tuvo un evento en el momento del corte del análisis o con un evento más de 16 semanas (durante los primeros 11 ciclos después de la fecha de inicio del tratamiento) o 24 semanas (después del Ciclo 11) después de la última evaluación adecuada del tumor, el participante fue censurado en la fecha de la última evaluación adecuada del tumor que no documentó progresión.
Desde la fecha de la primera respuesta radiográfica (RC o PR) hasta la primera progresión documentada de la enfermedad o muerte por cualquier causa en la Fase SLI (aproximadamente hasta 10,4 meses) y la Fase 2 (aproximadamente hasta 8,3 meses)
DOR para Respuesta Extracraneal Basado en RECIST v1.1: Fase SLI y Fase 2
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la primera respuesta radiográfica (RC o PR) hasta la primera progresión documentada de la enfermedad o muerte por cualquier causa en la Fase SLI (aproximadamente hasta 10,4 meses) y la Fase 2 (aproximadamente hasta 8,3 meses)
DOR: tiempo desde la fecha de la primera respuesta radiográfica (RC o PR) hasta la primera progresión documentada de la enfermedad o muerte por cualquier causa. CR: desaparición de todas las lesiones diana. Cualquier ganglio linfático patológico (ya sea objetivo o no objetivo) debe tener una reducción en el eje corto a <10 mm. RP: al menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros basales. DOR (meses) = (fecha del evento o censura - fecha del primer CR o PR + 1)/30.4375. Si un participante con RC o PR no tuvo un evento en el momento del corte del análisis o con un evento más de 16 semanas (durante los primeros 11 ciclos después de la fecha de inicio del tratamiento) o 24 semanas (después del Ciclo 11) después de la última evaluación adecuada del tumor, el participante fue censurado en la fecha de la última evaluación adecuada del tumor que no documentó progresión.
Desde la fecha de la primera respuesta radiográfica (RC o PR) hasta la primera progresión documentada de la enfermedad o muerte por cualquier causa en la Fase SLI (aproximadamente hasta 10,4 meses) y la Fase 2 (aproximadamente hasta 8,3 meses)
Supervivencia libre de progresión (PFS) para la metástasis cerebral basada en mRECIST v1.1: fase SLI y fase 2
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la primera progresión documentada de la enfermedad según la evaluación del investigador, o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero en SLI (aproximadamente hasta 10,4 meses) y Fase 2 (aproximadamente hasta 8,3 meses)
La SSP se definió como el tiempo desde la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la primera progresión documentada de la enfermedad (PD) según la evaluación del investigador, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. DP: al menos un 20 % de aumento en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña de diámetros registrada desde que comenzó el tratamiento (p. ej., cambio porcentual desde el nadir, donde el nadir se define como la suma más pequeña de diámetros registrada desde inicio del tratamiento). Además, la suma debe tener un aumento absoluto de al menos 5 mm. Si un participante no tenía un evento de SLP en el momento del corte del análisis o al comienzo de cualquier nueva terapia contra el cáncer, la SLP se censuró en la fecha de la última evaluación adecuada del tumor.
Desde la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la primera progresión documentada de la enfermedad según la evaluación del investigador, o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero en SLI (aproximadamente hasta 10,4 meses) y Fase 2 (aproximadamente hasta 8,3 meses)
PFS para la evaluación global de tumores: fase SLI y fase 2
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la primera progresión documentada de la enfermedad según la evaluación del investigador, o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero en SLI (aproximadamente hasta 10,4 meses) y Fase 2 (aproximadamente hasta 8,3 meses)
La SSP se definió como el tiempo desde la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la primera progresión documentada de la enfermedad (PD) según la evaluación del investigador, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. DP: al menos un 20 % de aumento en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña de diámetros registrada desde que comenzó el tratamiento (es decir, cambio porcentual desde el nadir, donde el nadir se define como la suma más pequeña de diámetros registrada desde el inicio del tratamiento). Además, la suma debe tener un aumento absoluto desde el nadir de al menos 5 mm. La evaluación global del tumor consiste en metástasis cerebrales y lesiones extracraneales. Si un participante no tenía un evento de SLP en el momento del corte del análisis o al comienzo de cualquier nueva terapia contra el cáncer, la SLP se censuró en la fecha de la última evaluación adecuada del tumor.
Desde la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la primera progresión documentada de la enfermedad según la evaluación del investigador, o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero en SLI (aproximadamente hasta 10,4 meses) y Fase 2 (aproximadamente hasta 8,3 meses)
BMRR Basado en mRECIST v1.1: Fase SLI
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la primera dosis hasta la progresión de la enfermedad, la muerte por cualquier causa o el inicio posterior de la terapia, lo que ocurra primero en la fase SLI (aproximadamente hasta 10,4 meses)
BMRR: porcentaje de participantes que lograron una mejor respuesta general (BOR) confirmada de RC o PR confirmada en metástasis cerebrales según mRECIST v1.1 desde la fecha de la primera dosis hasta la progresión de la enfermedad, la muerte por cualquier causa o el inicio de la terapia contra el cáncer posterior, lo que ocurra primero. BOR: mejor respuesta registrada desde la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la progresión según la evaluación del investigador en cada momento. CR: Desaparición de todas las lesiones diana. PR: al menos una disminución del 30 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros iniciales (p. ej., cambio porcentual desde el inicio).
Desde la fecha de la primera dosis hasta la progresión de la enfermedad, la muerte por cualquier causa o el inicio posterior de la terapia, lo que ocurra primero en la fase SLI (aproximadamente hasta 10,4 meses)
Supervivencia general: fase SLI y fase 2
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la primera progresión documentada de la enfermedad según la evaluación del investigador, o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero en SLI (aproximadamente hasta 10,4 meses) y Fase 2 (aproximadamente hasta 8,3 meses)
La supervivencia general (SG) se definió como el tiempo desde la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la fecha de la muerte por cualquier causa. Si no se observaba una muerte en la fecha de corte del análisis, la OS se censuraba en la fecha del último contacto. OS (meses) = (fecha de muerte o censura - fecha de la primera dosis +1)/30,4375
Desde la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la primera progresión documentada de la enfermedad según la evaluación del investigador, o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero en SLI (aproximadamente hasta 10,4 meses) y Fase 2 (aproximadamente hasta 8,3 meses)
Número de participantes con EA emergentes del tratamiento de grados máximos de gravedad según NCI CTCAE v4.03: Fase 2
Periodo de tiempo: Día 1 de dosificación hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio en la Fase 2, duración máxima de hasta 8,3 meses
EA fue cualquier evento médico adverso en el participante que recibió el fármaco del estudio sin tener en cuenta la posibilidad de una relación causal. Los TEAE fueron eventos entre la primera dosis del fármaco del estudio y hasta 30 días después de la última dosis que estuvieron ausentes antes del tratamiento o que empeoraron en relación con el estado previo al tratamiento o inicio de la terapia posterior con medicamentos contra el cáncer menos 1 día, lo que ocurra primero. La gravedad fue calificada por NCI CTCAE v.4.03. Grado 1: síntomas asintomáticos o leves, solo observaciones clínicas o diagnósticas, no se indica intervención; Grado 2: moderado, mínimo, local o intervención no invasiva indicada, limitando las AVD instrumentales apropiadas para la edad; Grado 3: hospitalización o prolongación de la hospitalización existente grave o médicamente significativa, pero no inmediatamente amenazante para la vida indicada, incapacitante, limitando las AVD del autocuidado; Grado 4: consecuencia potencialmente mortal, intervención urgente indicada; Grado 5: muerte relacionada con EA. Solo se informaron aquellas categorías en las que al menos 1 participante tenía datos.
Día 1 de dosificación hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio en la Fase 2, duración máxima de hasta 8,3 meses
Número de participantes con anomalías en las pruebas de laboratorio de hepatología: fase 2
Periodo de tiempo: Línea de base (día 1) hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio en la fase 2, duración máxima de hasta 8,3 meses
Las anormalidades del laboratorio de hepatología incluyeron los siguientes parámetros: ALT, AST, ALT o AST >=3*LSN, >=5*LSN, >=10*LSN, >=20*LSN; TIBILI: >=2*LSN; ALT >=3*LSN y TBILI >=2*LSN; AST >=3*LSN y TBILI >=2*LSN; ALT o AST >=3*LSN y TBILI >=2*LSN; ALT o AST >=3*LSN y TBILI >=2*LSN y ALP >2*LSN; ALT o AST >=3*ULN y TBILI >=2*ULN y ALP <=2*ULN o falta. Solo se informaron aquellos parámetros de pruebas de laboratorio en los que al menos 1 participante tenía datos.
Línea de base (día 1) hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio en la fase 2, duración máxima de hasta 8,3 meses
Número de participantes con cambio desde el inicio para anomalías en las pruebas de laboratorio de hematología y coagulación según NCI-CTCAE v4.03: fase 2
Periodo de tiempo: Línea de base (día 1) hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio en la fase 2, duración máxima de hasta 8,3 meses
Los exámenes de laboratorio de hematología y coagulación incluyeron: tiempo de tromboplastina parcial activada prolongado, anemia, aumento de hemoglobina, aumento de INR, leucocitosis, disminución del recuento de linfocitos, aumento del recuento de linfocitos, disminución del recuento de neutrófilos, disminución del recuento de plaquetas y disminución de glóbulos blancos. Los resultados de laboratorio se resumieron categóricamente de acuerdo con los criterios NCI-CTCAE v4.03. Grado 1= leve; Grado 2= moderado; Grado 3= grave y Grado 4= potencialmente mortal o incapacitante. Se asignó el grado 0 a todos los valores no perdidos que no se calificaron como 1 o superior según los criterios del CTCAE. Se evaluó el número de participantes con cambio desde el inicio para las pruebas de laboratorio de hematología y coagulación. Solo se informaron aquellos parámetros de pruebas de laboratorio en los que al menos 1 participante tenía datos.
Línea de base (día 1) hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio en la fase 2, duración máxima de hasta 8,3 meses
Número de participantes con cambio desde el inicio para anomalías en las pruebas de laboratorio de bioquímica según NCI-CTCAE v4.03: fase 2
Periodo de tiempo: Línea de base (día 1) hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio en la fase 2, duración máxima de hasta 8,3 meses
Las pruebas de laboratorio de bioquímica incluyeron: alanina aminotransferasa elevada, fosfatasa alcalina elevada, aspartato aminotransferasa elevada, bilirrubina sanguínea elevada, CK elevada, creatinina elevada, hipercalcemia, hiperglucemia, hiperpotasemia, hipermagnesemia, hipernatremia, hipoalbuminemia, hipocalcemia, hipoglucemia, hipopotasemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia , aumentó la lipasa y aumentó la amilasa sérica. Los resultados de laboratorio se resumieron categóricamente de acuerdo con los criterios NCI-CTCAE v4.03. Grado 1= leve; Grado 2= moderado; Grado 3= grave y Grado 4= potencialmente mortal o incapacitante. Se asignó el grado 0 a todos los valores no perdidos que no se calificaron como 1 o superior según los criterios del CTCAE. Se evaluó el número de participantes con cambio desde el inicio para la prueba de laboratorio de bioquímica. Solo se informaron aquellos parámetros de pruebas de laboratorio en los que al menos 1 participante tenía datos.
Línea de base (día 1) hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio en la fase 2, duración máxima de hasta 8,3 meses
Número de participantes con cambios clínicamente significativos en signos vitales anormales notables: fase 2
Periodo de tiempo: Línea de base (día 1) hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio en la fase 2, duración máxima de hasta 8,3 meses
En esta medida de resultado, el número de participantes con signos vitales anormales notables incluyó: PA sistólica y diastólica en mmHg según los siguientes criterios: 1) PA sistólica alta: >=160 mmHg y un aumento >=20 mmHg desde el inicio; 2) PA diastólica alta: >=100 mmHg y un aumento >=15 mmHg desde el inicio; 3) PA sistólica baja: <=90 mmHg con una disminución desde el valor inicial de >=20 mmHg; 4) PA diastólica baja: <=50 mmHg con una disminución desde el inicio de >=15 mmHg; frecuencia del pulso en lpm en base a los siguientes criterios: 1) Frecuencia del pulso alta >=120 lpm con aumento desde el valor inicial de >=15 lpm; 2) Frecuencia del pulso baja <= 50 lpm con una disminución desde el valor inicial de >= 15 lpm; peso en kg basado en los siguientes criterios: 1) Peso: Aumento desde el inicio de >=10 %, 2) Peso: >=20 % de disminución desde el inicio; temperatura en grados C según los siguientes criterios: 1) Temperatura corporal alta >=37,5 grados C, 2) Temperatura corporal baja <=36 grados C. Solo se informaron aquellos parámetros de signos vitales en los que al menos 1 participante tenía datos.
Línea de base (día 1) hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio en la fase 2, duración máxima de hasta 8,3 meses
Número de participantes con valores de electrocardiograma (ECG) anormales notables: fase 2
Periodo de tiempo: Línea de base (día 1) hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio en la fase 2, duración máxima de hasta 8,3 meses
En esta medida de resultado, el número de participantes con valores de ECG anormales notables incluyó: valores de QTcF en ms según los siguientes criterios: 1) aumento desde el inicio > 30 ms; 2) aumento desde el inicio > 60 mseg; 3) nuevo >450 mseg; 4) nuevo >480 mseg; y 5) nuevo >500 mseg; valores de frecuencia cardíaca en lpm basados ​​en los siguientes criterios: 1) Aumento desde el valor inicial >25 % hasta un valor >100; 2) Disminución desde el inicio >25% y hasta un valor <50. Solo se informaron aquellos parámetros de ECG vitales en los que al menos 1 participante tenía datos.
Línea de base (día 1) hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio en la fase 2, duración máxima de hasta 8,3 meses
Concentraciones plasmáticas de encorafenib y su metabolito LHY746: fase SLI
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: Antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis; Pre-dosis en el Día 1 del Ciclo 2, Día 1 del Ciclo 3
En esta medida de resultado, las concentraciones plasmáticas (en nanogramos por mililitro [ng/mL]) de encorafenib y su metabolito LHY746 en el Día 1 del Ciclo 1 (C1D1), Día 15 del Ciclo 1 (C1D15), Día 1 del Ciclo 2 (C2D1) y Se informó el día 1 del ciclo 3 (C3D1) en diferentes momentos.
Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: Antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis; Pre-dosis en el Día 1 del Ciclo 2, Día 1 del Ciclo 3
Concentraciones plasmáticas de binimetinib y su metabolito AR00426032: Fase SLI
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: Antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis; Pre-dosis en el Día 1 del Ciclo 2, Día 1 del Ciclo 3
En esta medida de resultado, se informaron las concentraciones plasmáticas de binimetinib y su metabolito AR00426032 en C1D1, C1D15, C2D1 y C3D1 en diferentes momentos.
Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: Antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis; Pre-dosis en el Día 1 del Ciclo 2, Día 1 del Ciclo 3
Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta las 6 horas (AUC 0-6) de encorafenib y su metabolito LHY746: fase SLI
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
En esta medida de resultado, el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de cero a 6 horas (AUC 0-6) después de la administración de encorafenib y su metabolito LHY746 en nanogramos*hora por mililitro (ng*hr/mL) en C1D1 y C1D15 fue evaluado.
Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
AUC0-6 de binimetinib y su metabolito AR00426032: fase SLI
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
En esta medida de resultado, se evaluó el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de cero a 6 horas (AUC 0-6) después de la administración de binimetinib y su metabolito AR00426032 en C1D1 y C1D15.
Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta el último punto de tiempo (AUClast) de encorafenib y su metabolito LHY746: fase SLI
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
En esta medida de resultado, se evaluó el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde cero hasta el último punto de tiempo medible (AUClast) después de la administración de encorafenib y su metabolito LHY746 en C1D1 y C1D15.
Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
AUClast de binimetinib y su metabolito AR00426032: fase SLI
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
En esta medida de resultado, se evaluó el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde cero hasta el último punto de tiempo medible (AUClast) después de la administración de binimetinib y su metabolito AR00426032 en C1D1 y C1D15.
Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta Tau (AUCtau) de encorafenib y su metabolito LHY746: fase SLI
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
En esta medida de resultado, se evaluó el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta el último punto de tiempo medible Tau (AUCtau) de encorafenib y su metabolito LHY746 durante un intervalo de dosificación (6 horas según corresponda) de C1D15.
Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
AUCtau de binimetinib y su metabolito AR00426032: Fase SLI
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
En esta medida de resultado, se evaluó el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta el último punto de tiempo medible Tau (AUCtau) de encorafenib y su metabolito LHY746 durante un intervalo de dosificación (6 horas según corresponda) de C1D15.
Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
Concentración plasmática máxima observada (Cmax) después de la administración del fármaco Encorafenib y su metabolito LHY746: Fase SLI
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
En esta medida de resultado, se evaluó la concentración plasmática máxima observada (Cmax) después de la administración de encorafenib y su metabolito LHY746 en C1D1 y C1D15.
Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
Cmax de binimetinib y su metabolito AR00426032: Fase SLI
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
En esta medida de resultado, se evaluó la concentración plasmática máxima observada (Cmax) después de la administración de binimetinib y su metabolito AR00426032 en C1D1 y C1D15.
Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
Concentración plasmática mínima observada (Cmin) al final de un intervalo de dosificación en estado estacionario de encorafenib y su metabolito LHY746: fase SLI
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
En esta medida de resultado, se evaluó la concentración plasmática mínima observada (Cmin) después de la administración de encorafenib y su metabolito LHY746 en C1D15.
Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
Cmin de binimetinib y su metabolito AR00426032: Fase SLI
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
En esta medida de resultado, se evaluó la concentración plasmática mínima observada (Cmin) después de la administración de binimetinib y su metabolito AR00426032 en C1D15.
Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
Canal de encorafenib y su metabolito LHY746: fase SLI
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: Antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis; Pre-dosis en el Día 1 del Ciclo 2, Día 1 del Ciclo 3
En esta medida de resultado, se evaluó la concentración medida al final de un intervalo de dosificación (Cmin) de encorafenib y su metabolito LHY746 en C1D15.
Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: Antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis; Pre-dosis en el Día 1 del Ciclo 2, Día 1 del Ciclo 3
Canal de binimetinib y su metabolito AR00426032: fase SLI
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: Antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis; Pre-dosis en el Día 1 del Ciclo 2, Día 1 del Ciclo 3
En esta medida de resultado, se evaluó la concentración medida al final de un intervalo de dosificación (Cmin) de binimetinib y su metabolito AR00426032 en C1D15.
Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: Antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis; Pre-dosis en el Día 1 del Ciclo 2, Día 1 del Ciclo 3
Tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) de encorafenib y su metabolito LHY746: fase SLI
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
En esta medida de resultado, se evaluó el tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) de encorafenib y su metabolito LHY746 en C1D1 y C1D15.
Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
Tmax de binimetinib y su metabolito AR00426032: fase SLI
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (+/- 20 minutos [min]) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: Pre-dosis, 0.5, 1.5, 3, 6 hrs (+/- 20 min) post-dosis
En esta medida de resultado, se evaluó el tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) de binimetinib y su metabolito AR00426032 en C1D1 y C1D15.
Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (+/- 20 minutos [min]) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: Pre-dosis, 0.5, 1.5, 3, 6 hrs (+/- 20 min) post-dosis
Hora de la última muestra farmacocinética (Tlast) de encorafenib y su metabolito LHY746: fase SLI
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: Pre-dosis, 0.5, 1.5, 3, 6, 24 hrs post-dosis
En esta medida de resultado, se evaluó el tiempo de la última muestra farmacocinética (Tlast) de encorafenib y su metabolito LHY746 en C1D1 y C1D15. Como se describe en el Plan de Análisis Estadístico preespecificado para el estudio, dado que encorafenib se administró en ciclos continuos, se asumió que la muestra previa a la dosis en el Día 1 del Ciclo 2 estaba en estado estacionario y se interpoló como la concentración en 24 horas para encorafenib y LHY746 en el Día 15 del Ciclo 1 durante el análisis. Al hacerlo, los valores de Tlast informados del análisis no compartimental (NCA) son de 24 horas para encorafenib y LHY746.
Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: Pre-dosis, 0.5, 1.5, 3, 6, 24 hrs post-dosis
Última prueba de binimetinib y su metabolito AR00426032: fase SLI
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6, 12 horas después de la dosis
En esta medida de resultado, se evaluó el tiempo de la última muestra farmacocinética (Tlast) de binimetinib y su metabolito AR00426032 en C1D1 y C1D15. Como se describe en el Plan de Análisis Estadístico preespecificado para el estudio, dado que binimetinib se administró en ciclos continuos, se asumió que la muestra previa a la dosis en el Día 1 del Ciclo 2 estaba en estado estacionario y se interpoló como la concentración durante 12 horas para binimetinib y AR00426032 en el Día 15 del Ciclo 1 para el análisis no compartimental. Al hacerlo, los valores Tlast informados del análisis no compartimental (NCA) son 12 horas para binimetinib y AR00426032.
Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6, 12 horas después de la dosis
Relación de acumulación entre AUClast,ss y AUClast (RAUC) de encorafenib y su metabolito LHY746: fase SLI
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
En esta medida de resultado, se evaluó el índice de acumulación de encorafenib y su metabolito LHY746 calculado como: C1D15 AUC0-6 dividido por C1D1 AUC0-6.
Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
RAUC de binimetinib y su metabolito AR00426032: fase SLI
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
En esta medida de resultado, se evaluó el índice de acumulación de binimetinib y su metabolito AR00426032 calculado como: C1D15 AUC0-6 dividido por C1D1 AUC0-6.
Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
Relación de acumulación entre Cmax,ss y Cmax (RCmax) de encorafenib y su metabolito LHY746: fase SLI
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
En esta medida de resultado, se evaluó el índice de acumulación de encorafenib y su metabolito LHY746 calculado como: C1D15 Cmax dividido por C1D1 Cmax.
Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
Rcmax de binimetinib y su metabolito AR00426032: fase SLI
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
En esta medida de resultado, se evaluó el índice de acumulación de binimetinib y su metabolito AR00426032 calculado como: C1D15 Cmax dividido por C1D1 Cmax.
Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
Proporción de los valores AUClast del metabolito en comparación con el original (MRAUClast) de LHY746: fase SLI
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
En esta medida de resultado, se evaluó la relación de los valores AUClast del metabolito en comparación con el original, corregido por el peso molecular, para LHY746/encorafenib en C1D1 y C1D15.
Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
MRAUÚltimo de AR00426032: Fase SLI
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
En esta medida de resultado, se evaluó la relación de los valores AUClast del metabolito en comparación con el original, corregido por el peso molecular, para AR00426032/binimetinib en C1D1 y C1D15.
Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
Relación de los valores de Cmax del metabolito en comparación con el original (MRCmax) de LHY746: fase SLI
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
En esta medida de resultado, se evaluó la relación de los valores de Cmax del metabolito en comparación con el original, corregido por el peso molecular, para LHY746/encorafenib en C1D1 y C1D15.
Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
MRCmax de AR00426032: Fase SLI
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis
En esta medida de resultado, se evaluó la proporción de los valores de Cmax del metabolito en comparación con el original, corregido por el peso molecular, para AR00426032/binimetinib en C1D1 y C1D15.
Ciclo 1 Día 1: 0,5, 1,5, 3, 6 horas (hrs) después de la dosis; Ciclo 1 Día 15: antes de la dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 horas después de la dosis

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Pfizer

Investigadores

  • Director de estudio: Pfizer CT.gov Call Center, Pfizer

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

30 de abril de 2019

Finalización primaria (Actual)

27 de enero de 2022

Finalización del estudio (Actual)

27 de enero de 2022

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

14 de marzo de 2019

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

9 de abril de 2019

Publicado por primera vez (Actual)

11 de abril de 2019

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

31 de mayo de 2023

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

30 de mayo de 2023

Última verificación

1 de mayo de 2023

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • ARRAY-818-201
  • C4221006 (Otro identificador: Alias Study Number)
  • 2018-004555-21 (Número EudraCT)

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

SÍ

Descripción del plan IPD

Pfizer brindará acceso a los datos individuales de los participantes anonimizados y a los documentos del estudio relacionados (p. protocolo, Plan de Análisis Estadístico (SAP), Informe de Estudio Clínico (CSR)) a solicitud de investigadores calificados, y sujeto a ciertos criterios, condiciones y excepciones. Se pueden encontrar más detalles sobre los criterios de intercambio de datos de Pfizer y el proceso para solicitar acceso en: https://www.pfizer.com/science/clinical_trials/trial_data_and_results/data_requests.

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

Suscribir