Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Et åbent, randomiseret, multicenterforsøg med Encorafenib + Binimetinib, der evaluerer en standarddosis og en højdosisbehandling hos patienter med BRAFV600-mutant melanom hjernemetastase (POLARIS)

30. maj 2023 opdateret af: Pfizer

Et fase 2, åbent, randomiseret, multicenterforsøg med Encorafenib + Binimetinib, der evaluerer en standarddosis- og en højdosis-regimen hos patienter med BRAFV600-mutant melanom hjernemetastase

Dette er et multicenter, randomiseret åbent fase 2-studie til vurdering af sikkerheden, effektiviteten og farmakokinetik (PK) af 2 doseringsregimer af encorafenib + binimetinib kombination hos patienter med BRAFV600-mutant melanom med hjernemetastaser. Ca. 100 patienter vil blive indskrevet, heraf 9 patienter i en Safety Lead-in i højdosisbehandlingsarmen. Efter en screeningsperiode vil behandlingen blive administreret i 28-dages cyklusser og vil fortsætte indtil sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet, tilbagetrækning af samtykke, start af efterfølgende anticancerterapi, død.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

13

Fase

  • Fase 2

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Argentina
      • Caba, Argentina, C1121ABE
        • Fundacion CIDEA
    • Ciudad Autónoma DE Buenosaires
      • Buenos Aires, Ciudad Autónoma DE Buenosaires, Argentina, CP1426ANZ
        • Instituto Medico Especializado Alexander Fleming
    • Santa FE
      • Rosario, Santa FE, Argentina, S2000KZE
        • Instituto de Oncologia de Rosario
  • Australien
    • New South Wales
      • Crows Nest, New South Wales, Australien, 2065
        • Crows Nest Eye Surgery
      • North Sydney, New South Wales, Australien, 2060
        • Melanoma Institute Australia
      • Wollstonecraft, New South Wales, Australien, 2065
        • Mater Imaging
      • st Leonards, New South Wales, Australien, 2065
        • Royal north shore center hospital dermatology clinics
  • Belgien
    • Antwerpen
      • Edegem, Antwerpen, Belgien, 2650
        • UZ Antwerpen
  • Forenede Stater
    • California
      • Los Angeles, California, Forenede Stater, 90025
        • The Angeles Clinic and Research Institute, A Cedars-Sinai Affiliate
      • San Francisco, California, Forenede Stater, 94143
        • UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center
      • Santa Monica, California, Forenede Stater, 90404
        • The Retina Partners
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Forenede Stater, 80045
        • University of Colorado Hospital
      • Aurora, Colorado, Forenede Stater, 80045
        • Rocky Mountain Lions Eye Institute (RMLEI)
      • Aurora, Colorado, Forenede Stater, 80045
        • University of Colorado Denver CTO/CTRC - Outpatient.
      • Aurora, Colorado, Forenede Stater, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Cancer Pavilion (ACP)
      • Aurora, Colorado, Forenede Stater, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Outpatient Pavilion
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Forenede Stater, 97239
        • OHSU Center for Health and Healing
      • Portland, Oregon, Forenede Stater, 97239-3011
        • Oregon Health & Science University Center for Health & Healing 2
    • Texas
      • Houston, Texas, Forenede Stater, 77030
        • MD Anderson Cancer Center
  • Italien
      • Napoli, Italien, 80131
        • S.C. Cardiologia
      • Napoli, Italien, 80131
        • S.C. Farmacia
      • Napoli, Italien, 80131
        • S.C. Medicina Nucleare e Terapia Metabolica
      • Napoli, Italien, 80131
        • SC Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative
      • Napoli, Italien, 80131
        • U.O. Radiodiagnostica 1
    • Naples
      • Napoli, Naples, Italien, 80131
        • Azienda Universitaria Policlinico Federico II

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

14 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Nøgleinklusionskriterier:

  • Histologisk bekræftet diagnose af kutant melanom med metastaser til hjernen.
  • Tilstedeværelse af B-RAF proto-onkogen, V600 mutant (BRAFV600) mutation i tumorvæv tidligere bestemt ved en lokal PCR eller NGS-baseret assay på et hvilket som helst tidspunkt før screening eller af et centralt laboratorium under screening.
  • Skal have mindst 1 parenkymal hjernelæsion ≥ 0,5 cm og ≤ 4 cm, defineret som en magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) kontrastforstærkende læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst 1 dimension. (Målbare intrakranielle læsioner, der tidligere er blevet bestrålet og ikke har vist sig at udvikle sig efter bestråling, bør ikke betragtes som mållæsioner).

  • Patienter kan have modtaget følgende tidligere behandlinger:

    1. Safety Lead-in, fase 2 randomiseret, fase 2 arm A kohorte 1: Kan have modtaget tidligere lokal terapi for hjernemetastaser, herunder, men ikke begrænset til, hjernekirurgi, helhjernestrålebehandling, stereotaktisk strålebehandling eller stereotaktisk strålekirurgi. Flere lokale (hjerne) terapier eller kombinationer af lokale terapier er tilladt. For patienter, der modtager lokal behandling af alle hjernelæsioner (inklusive WBRT), er progression af allerede eksisterende læsioner baseret på RECIST 1.1 (> 20 % stigning i længste diameter på baseline-scanning) eller nye målbare læsioner påkrævet. For patienter, der modtager lokal terapi for nogle, men ikke alle læsioner, er sygdomsprogression baseret på RECIST 1.1 ikke påkrævet, så længe der er resterende hjernelæsioner, som er målbare og ikke tidligere behandlet.
    2. Fase 2 Arm A kohorte 2: Modtog ingen tidligere lokal terapi (f.eks. hjernekirurgi, kraniotomi, SRS eller SRT) for hjernemetastaser.
    3. Alle patienter (Safety Lead-In og Fase 2): Kan have modtaget tidligere immunterapi.
    4. Alle patienter (sikkerhedsindledning og fase 2): Hvis de samtidig får kortikosteroider, skal de have en stabil eller faldende dosis i mindst 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen (op til en samlet daglig dosis på 4 mg dexamethason eller tilsvarende) .
  • En Eastern Cooperation Oncology Group Performance Status (ECOG PS) på 0 eller 1 og Karnofsky-score ≥ 80
  • Tilstrækkelige knoglemarv, organfunktion og laboratorieparametre

Nøgleekskluderingskriterier:

  • Patienter med symptomatisk hjernemetastaser.
  • Uveal eller slimhinde melanom.
  • Anamnese med eller aktuelle leptomeningeale metastaser.
  • Behandling med SRS eller kraniotomi inden for 14 dage før start af studiebehandling eller behandling med helhjernebestråling inden for 28 dage før studiebehandling. Patienter, der modtog lokal terapi, bør have fuldstændig bedring uden neurologiske følgesygdomme.

  • En af følgende:

    1. Strålebehandling til ikke-hjerne visceral metastaser inden for 2 uger før start af undersøgelsesbehandling;
    2. Kontinuerlige eller intermitterende småmolekylære terapeutika eller forsøgsmidler inden for 5 halveringstider af midlet (eller inden for 4 uger før start af undersøgelsesbehandling, når halveringstiden er ukendt).
  • Patienter behandlet i adjuverende omgivelser med BRAF- eller MEK-hæmmer(e) < 6 måneder før indskrivning. Patienter, der modtog BRAF- eller MEK-hæmmere i metastaserende omgivelser, er udelukket.
  • Patienten er ikke kommet sig til ≤ grad 1 fra toksiske virkninger af tidligere behandling, før undersøgelsesbehandlingen påbegyndes.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Sekventiel tildeling
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Standard dosisarm

Patienter i standarddosisbehandlingsarmen vil modtage encorafenib og binimetinib i 28-dages cyklusser.

  • 450 mg encorafenib oralt én gang dagligt (QD)
  • 45 mg binimetinib oralt to gange dagligt (BID)

Patienter, der er i stand til at tolerere standarddosis i løbet af de første 4 ugers behandling (cyklus 1), bør dosiseskaleres til 600 mg encorafenib QD plus 45 mg binimetinib BID, forudsat at de opfylder protokoldefinerede kriterier.
Medicin: encorafenib
taget oralt
Medicin: binimetinib
taget oralt
Eksperimentel: Højdosis arm

Patienter i højdosisbehandlingsarmen vil modtage encorafenib og binimetinib i 28-dages cyklusser.

  • 300 mg encorafenib oralt to gange dagligt (BID)
  • 45 mg binimetinib oralt to gange dagligt (BID)
Medicin: encorafenib
taget oralt
Medicin: binimetinib
taget oralt

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Antal deltagere med dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er): Safety Lead-in (SLI) fase
Tidsramme: Cyklus 1 af SLI-fasen (op til 28 dage)
DLT: enhver uønsket hændelse (AE) eller laboratorieabnormitet, der ikke kan forklares af underliggende sygdom/sygdomsprogression/interkurrent sygdom/samtidig terapi/resulterer i manglende evne til at tolerere 75 % af den planlagte dosis af binimetinib eller encorafenib under cyklus 1. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ) >10%, Grad (G)>=3 hjertelidelser; G3/4 hypertension vaskulære lidelser; G3/4 udslæt, hudreaktion på hænder og fødder, lysfølsomhed; G3/4 diarré, kvalme/opkastning Total bilirubin (TBL) G>=3 (>3,0*øvre grænse for normal [ULN)]);AST/ALT>5-8*ULN>5 dage,>8*ULN,> 3*ULN samtidig TBL>2*ULN;G>=3 serum kreatinin, CK-forhøjelse, EKG QTcF forlænget,G3 troponin, elektrolyt>72 timer,G3/4 amylase/lipase.G4 ANC, blodpladetal>7 dage;G3/ 4 blodpladetal, andre AE undtagen lymfopeni. G>=3 retinopati, anden lidelse>21 dage; G2 uveitis/øjensmerter/sløret syn/nedsat synsstyrke; G4 anden lidelse; Andre hæmatologiske/ikke-hæmatologiske G>=3 AE. Dette resultatmål var kun planlagt til at blive analyseret i SLI-fasen.
Cyklus 1 af SLI-fasen (op til 28 dage)
Antal deltagere med behandling Emergent Adverse Events Graderet af National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI _CTCAE) Version (v) 4.03: SLI-fase
Tidsramme: Dag 1 af dosering op til 30 dage efter sidste dosis af studielægemidlet i SLI-fase, maksimal varighed op til 10,4 måneder
AE: enhver uheldig medicinsk hændelse hos en deltager, der modtog undersøgelseslægemidlet uden hensyntagen til muligheden for årsagssammenhæng. TEAE'er: hændelser mellem første dosis af undersøgelseslægemidlet op til 30 dage efter sidste dosis, som var fraværende før behandling, eller som forværredes i forhold til forbehandlingstilstand eller start af efterfølgende anticancerlægemiddelbehandling minus 1 dag, alt efter hvad der indtrådte først. Karakterer efter NCI CTCAE v.4.03: Grad 1 = asymptomatisk eller mild, kun kliniske eller diagnostiske observationer, intervention ikke indiceret; Grad 2 = moderat, minimal, lokal eller ikke-invasiv intervention indiceret, hvilket begrænser alderssvarende instrumentelle aktiviteter i dagligdagen (ADL); Grad 3 = alvorlig eller medicinsk signifikant, men ikke umiddelbart livstruende, hospitalsindlæggelse eller forlængelse af eksisterende hospitalsindlæggelse indiceret, invaliderende, begrænsende egenomsorg ADL; Grad 4= livstruende konsekvens, akut indgreb indiceret; Grad 5 = død relateret til AE. Antal deltagere med AE'er pr. maksimale karakterer blev rapporteret.
Dag 1 af dosering op til 30 dage efter sidste dosis af studielægemidlet i SLI-fase, maksimal varighed op til 10,4 måneder
Antal deltagere med abnormiteter i hepatologisk laboratorietest: SLI-fase
Tidsramme: Baseline (dag 1) op til 30 dage efter sidste dosis af studielægemidlet i SLI-fase, maksimal varighed op til 10,4 måneder
Hepatologiske laboratorieabnormiteter inkluderede følgende parametre: alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST), ALAT eller ASAT større end eller lig med (>=) 3* øvre normalgrænse (ULN), >=5*ULN, >=10* ULN, >=20*ULN; total bilirubin (TBILI): >=2*ULN; ALT >=3*ULN og TBILI >=2*ULN; AST >=3*ULN og TBILI >=2*ULN; ALT eller AST >=3*ULN og TBILI >=2*ULN; ALT eller AST >=3*ULN og TBILI >=2*ULN og ALP >2*ULN; ALT eller AST >=3*ULN og TBILI >=2*ULN og ALP <=2*ULN eller mangler. Kun de laboratorietestparametre, hvori mindst 1 deltager havde data, blev rapporteret.
Baseline (dag 1) op til 30 dage efter sidste dosis af studielægemidlet i SLI-fase, maksimal varighed op til 10,4 måneder
Antal deltagere med skift fra baseline for hæmatologi- og koagulationslaboratorietestabnormiteter baseret på NCI-CTCAE v4.03: SLI-fase
Tidsramme: Baseline (dag 1) op til 30 dage efter sidste dosis af studielægemidlet i SLI-fase, maksimal varighed op til 10,4 måneder
Hæmatologi og koagulationslaboratorietest inkluderede: aktiveret partiel tromboplastin-tid forlænget, anæmi, hæmoglobin øget, internationalt normaliseret ratio (INR) øget, leukocytose, lymfocyttal faldet, lymfocyttal øget, neutrofiltal faldet, blodpladetal faldt og hvide blodlegemer faldet. Laboratorieresultater blev kategorisk opsummeret i henhold til NCI-CTCAE-kriterierne v4.03. Grad 1= mild; Karakter 2= moderat; Grad 3 = alvorlig og grad 4 = livstruende eller invaliderende. Karakter 0 blev tildelt for alle ikke-manglende værdier, der ikke blev klassificeret som 1 eller højere i henhold til CTCAE-kriterier. Antallet af deltagere med skift fra baseline til hæmatologi og koagulationslaboratorietest blev vurderet. Kun de laboratorietestparametre, hvori mindst 1 deltager havde data, blev rapporteret.
Baseline (dag 1) op til 30 dage efter sidste dosis af studielægemidlet i SLI-fase, maksimal varighed op til 10,4 måneder
Antal deltagere med skift fra baseline for abnormiteter i biokemi laboratorietest baseret på NCI-CTCAE v4.03: SLI-fase
Tidsramme: Baseline (dag 1) op til 30 dage efter sidste dosis af studielægemidlet i SLI-fase, maksimal varighed op til 10,4 måneder
Biokemiske laboratorietest inkluderede: øget alaninaminotransferase, øget alkalisk phosphatase, øget aspartataminotransferase, øget bilirubin i blodet, øget kreatinkinase (CK), øget kreatinin, hypercalcæmi, hyperglykæmi, hyperkaliæmi, hypermagnesæmi, hypernatriæmi, hypoglykæmi, hypoglykæmi, hyposæmi, hypoglykæmi, hyposæmi , hyponatriæmi, hypophosphatæmi, øget lipase og øget serumamylase. Laboratorieresultater blev kategorisk opsummeret i henhold til NCI-CTCAE-kriterierne v4.03. Grad 1= mild; Karakter 2= moderat; Grad 3 = alvorlig og grad 4 = livstruende eller invaliderende. Karakter 0 blev tildelt for alle ikke-manglende værdier, der ikke blev klassificeret som 1 eller højere i henhold til CTCAE-kriterier. Antallet af deltagere med skift fra baseline til biokemisk laboratorietest blev vurderet. Kun de laboratorietestparametre, hvori mindst 1 deltager havde data, blev rapporteret.
Baseline (dag 1) op til 30 dage efter sidste dosis af studielægemidlet i SLI-fase, maksimal varighed op til 10,4 måneder
Antal deltagere med bemærkelsesværdige unormale vitale tegn: SLI-fase
Tidsramme: Baseline (dag 1) op til 30 dage efter sidste dosis af studielægemidlet i SLI-fase, maksimal varighed op til 10,4 måneder
Vitale tegn inkluderede: systolisk og diastolisk blodtryk (BP), puls, vægt og temperatur. Systolisk og diastolisk BP blev målt i millimeter kviksølv (mmHg) baseret på kriterier: Højt systolisk BP:>=160 mmHg og stigning >=20 mmHg fra baseline;Højt diastolisk BP:>=100 mmHg og stigning>=15 mmHg fra baseline;Lavt systolisk BP:<=90 mmHg med fald fra baseline på >=20 mmHg;Lavt diastolisk BP:<=50 mmHg med fald fra baseline på >=15 mmHg; Puls blev målt i slag pr. minut (bpm) baseret på kriterier: Høj pulsfrekvens >=120 bpm med stigning fra baseline på >=15 bpm; Lav pulsfrekvens <=50 bpm med fald fra baseline på >=15 slag/min;Vægt blev målt i kilogram (kg) baseret på kriterier: Stigning fra baseline på >=10%,:>=20% fald fra baseline; Temperatur blev målt i grader Celsius (C) baseret på kriterier: Høj kropstemperatur >=37,5 grader C, Lav kropstemperatur <= 36 grader C. Kun de vitale tegnparametre, hvori mindst 1 deltager havde data, blev rapporteret.
Baseline (dag 1) op til 30 dage efter sidste dosis af studielægemidlet i SLI-fase, maksimal varighed op til 10,4 måneder
Antal deltagere med bemærkelsesværdige unormale elektrokardiogramværdier (EKG): SLI-fase
Tidsramme: Baseline (dag 1) op til 30 dage efter sidste dosis af studielægemidlet i SLI-fase, maksimal varighed op til 10,4 måneder
I dette resultatmål inkluderede antallet af deltagere med bemærkelsesværdige unormale EKG-værdier: Fridericia's Correction Formula (QTcF) værdier i millisekund (msec) baseret på følgende kriterier: 1) Stigning fra baseline >30 msek; 2) Forøgelse fra baseline >60 msek; 3) Ny >450 msek; 4) Ny >480 msek; og 5) Ny >500 msek; hjertefrekvensværdier i bpm baseret på følgende kriterier: 1) Stigning fra baseline >25 % og til en værdi >100; 2) Fald fra baseline >25 % og til en værdi <50. Kun de EKG-parametre, hvori mindst 1 deltager havde data, blev rapporteret.
Baseline (dag 1) op til 30 dage efter sidste dosis af studielægemidlet i SLI-fase, maksimal varighed op til 10,4 måneder
Antal deltagere med forekomst af dosisafbrydelser, dosisændringer og seponeringer på grund af AE'er: SLI-fase
Tidsramme: Baseline (dag 1) op til 30 dage efter sidste dosis af studielægemidlet i SLI-fase, maksimal varighed op til 10,4 måneder
En AE er enhver uønsket medicinsk hændelse i kliniske undersøgelsesdeltagere administreret et produkt eller medicinsk udstyr; begivenhed behøver ikke nødvendigvis at have en årsagssammenhæng med behandling eller brug. I dette resultatmål blev antallet af deltagere med forekomst af dosisafbrydelser, dosisændringer og seponeringer på grund af bivirkninger rapporteret.
Baseline (dag 1) op til 30 dage efter sidste dosis af studielægemidlet i SLI-fase, maksimal varighed op til 10,4 måneder
Brain Metastasis Response Rate (BMRR) Baseret på modificerede responsevalueringskriterier i solide tumorer Version 1.1 (mRECIST v1.1): Fase 2
Tidsramme: Fra datoen for første dosis til sygdomsprogression, dødsfald på grund af enhver årsag eller efterfølgende behandlingsstart, alt efter hvad der indtrådte først i fase 2 (ca. op til 8,3 måneder)
BMRR blev rapporteret i form af procentdel af deltagere, der opnåede en bekræftet bedste overordnede respons (BOR) af bekræftet komplet respons (CR) eller delvis respons (PR) i hjernemetastaser pr. mRECIST v1.1 fra datoen for første dosis indtil sygdomsprogression, død på grund af en hvilken som helst årsag eller start af efterfølgende kræftbehandling, alt efter hvad der indtrådte først. BOR: bedste respons registreret fra datoen for første dosis af undersøgelsesbehandlingen indtil progression ved investigatorvurdering på hvert tidspunkt. CR: forsvinden af ​​alle mållæsioner. PR: mindst et fald på 30 % i summen af ​​diametre af mållæsioner, idet der tages udgangspunkt i baseline-sumdiametrene.
Fra datoen for første dosis til sygdomsprogression, dødsfald på grund af enhver årsag eller efterfølgende behandlingsstart, alt efter hvad der indtrådte først i fase 2 (ca. op til 8,3 måneder)

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Ekstrakraniel responsrate baseret på RECIST v1.1: SLI-fase og fase 2
Tidsramme: Fra datoen for første dosis og frem til sygdomsprogression, død som følge af enhver årsag eller efterfølgende behandlingsstart, alt efter hvad der indtrådte først i SLI-fasen (ca. op til 10,4 måneder) og fase 2 (ca. op til 8,3 måneder)
Ekstrakraniel responsrate blev defineret som procentdelen af ​​deltagere med en BOR af bekræftet CR eller bekræftet PR i ekstrakranielle læsioner ved investigatorvurdering pr. RECIST v1.1. BOR: bedste respons registreret fra datoen for første dosis af undersøgelsesbehandlingen indtil progression ved investigatorvurdering på hvert tidspunkt. CR: forsvinden af ​​alle mållæsioner. Eventuelle patologiske lymfeknuder (hvad enten de er mål eller ikke-mål) skal have reduktion i kort akse til <10 mm. PR: mindst et fald på 30 % i summen af ​​diametre af mållæsioner, idet der tages udgangspunkt i baseline-sumdiametrene.
Fra datoen for første dosis og frem til sygdomsprogression, død som følge af enhver årsag eller efterfølgende behandlingsstart, alt efter hvad der indtrådte først i SLI-fasen (ca. op til 10,4 måneder) og fase 2 (ca. op til 8,3 måneder)
Global responsrate: SLI-fase og fase 2
Tidsramme: Fra datoen for første dosis og frem til sygdomsprogression, død som følge af enhver årsag eller efterfølgende behandlingsstart, alt efter hvad der indtrådte først i SLI-fasen (ca. op til 10,4 måneder) og fase 2 (ca. op til 8,3 måneder)
Global responsrate blev defineret som procentdelen af ​​deltagere med en BOR af bekræftet CR eller bekræftet PR ved investigatorvurdering i hjernemetastaser og ekstrakranielle læsioner pr. kombineret mRECIST v1.1 og RECIST v1.1, henholdsvis. BOR: bedste respons registreret fra datoen for første dosis af undersøgelsesbehandlingen indtil progression ved investigatorvurdering på hvert tidspunkt. CR: forsvinden af ​​alle mållæsioner. Eventuelle patologiske lymfeknuder (hvad enten de er mål eller ikke-mål) skal have reduktion i kort akse til <10 mm. PR: mindst et fald på 30 % i summen af ​​diametrene af mållæsioner, idet der tages som reference baseline-summen af ​​diametrene (f.eks. procentvis ændring fra baseline).
Fra datoen for første dosis og frem til sygdomsprogression, død som følge af enhver årsag eller efterfølgende behandlingsstart, alt efter hvad der indtrådte først i SLI-fasen (ca. op til 10,4 måneder) og fase 2 (ca. op til 8,3 måneder)
Disease Control Rate (DCR) for hjernemetastaserespons baseret på mRECIST v1.1: SLI-fase og fase 2
Tidsramme: Fra datoen for første dosis og frem til sygdomsprogression, død som følge af enhver årsag eller efterfølgende behandlingsstart, alt efter hvad der indtrådte først i SLI-fasen (ca. op til 10,4 måneder) og fase 2 (ca. op til 8,3 måneder)
DCR blev defineret som procentdelen af ​​deltagere med en BOR af CR, PR eller stabil sygdom (SD) ved Investigator-vurdering pr. mRECIST v1.1. CR: forsvinden af ​​alle mållæsioner. PR: mindst et fald på 30 % i summen af ​​diametre af mållæsioner, idet der tages udgangspunkt i baseline-sumdiametrene. SD: hverken tilstrækkeligt svind til at kvalificere sig til PR eller tilstrækkelig stigning til at kvalificere sig til progressiv sygdom (PD). PD: mindst 20 % stigning i summen af ​​diametre af mållæsioner, idet der tages udgangspunkt i den mindste sum af diametre, der er registreret siden behandlingen startede.
Fra datoen for første dosis og frem til sygdomsprogression, død som følge af enhver årsag eller efterfølgende behandlingsstart, alt efter hvad der indtrådte først i SLI-fasen (ca. op til 10,4 måneder) og fase 2 (ca. op til 8,3 måneder)
DCR for ekstrakraniel respons baseret på RECIST v1.1: SLI fase og fase 2
Tidsramme: Fra datoen for første dosis og frem til sygdomsprogression, død som følge af enhver årsag eller efterfølgende behandlingsstart, alt efter hvad der indtrådte først i SLI-fasen (ca. op til 10,4 måneder) og fase 2 (ca. op til 8,3 måneder)
DCR blev defineret som procentdelen af ​​deltagere med en BOR på CR, PR eller SD ved Investigator-vurdering pr. RECIST v1.1. CR: forsvinden af ​​alle mållæsioner. Eventuelle patologiske lymfeknuder (hvad enten de er mål eller ikke-mål) skal have reduktion i kort akse til <10 mm. PR: mindst et fald på 30 % i summen af ​​diametre af mållæsioner, idet der tages udgangspunkt i baseline-sumdiametrene. SD: hverken tilstrækkeligt svind til at kvalificere sig til PR eller tilstrækkelig stigning til at kvalificere sig til PD, idet man tager de mindste sumdiametre som reference under undersøgelsen. PD: mindst en stigning på 20 % i summen af ​​diametre af mållæsioner, idet der tages udgangspunkt i den mindste sum i undersøgelsen (dette inkluderer basissummen, hvis den er den mindste i undersøgelsen). Ud over den relative stigning på 20 % viser summen en absolut stigning på mindst 5 mm. Fremkomsten af ​​en eller flere nye læsioner blev også betragtet som progression.
Fra datoen for første dosis og frem til sygdomsprogression, død som følge af enhver årsag eller efterfølgende behandlingsstart, alt efter hvad der indtrådte først i SLI-fasen (ca. op til 10,4 måneder) og fase 2 (ca. op til 8,3 måneder)
DCR for Global Response: SLI-fase og fase 2
Tidsramme: Fra datoen for første dosis og frem til sygdomsprogression, død som følge af enhver årsag eller efterfølgende behandlingsstart, alt efter hvad der indtrådte først i SLI-fasen (ca. op til 10,4 måneder) og fase 2 (ca. op til 8,3 måneder)
DCR blev defineret som procentdelen af ​​deltagere med en BOR på CR, PR eller SD ved Investigator-vurdering pr. RECIST v1.1. CR: forsvinden af ​​alle mållæsioner. Eventuelle patologiske lymfeknuder skal være <10 mm på den korte akse. PR: mindst et fald på 30 % i summen af ​​diametrene af mållæsioner, idet der tages som reference baseline-summen af ​​diametrene (f.eks. procentvis ændring fra baseline). SD: hverken tilstrækkeligt svind til at kvalificere sig til PR eller tilstrækkelig kvalitetsforøgelse for PD. PD: mindst en 20 % stigning i summen af ​​diametrene af mållæsioner, idet der tages som reference den mindste sum af diametre, der er registreret siden behandlingen startede (dvs. procent ændring fra nadir, hvor nadir er defineret som den mindste sum af diametre registreret siden behandlingsstart). Derudover skal summen have en absolut stigning fra nadir på mindst 5 mm.
Fra datoen for første dosis og frem til sygdomsprogression, død som følge af enhver årsag eller efterfølgende behandlingsstart, alt efter hvad der indtrådte først i SLI-fasen (ca. op til 10,4 måneder) og fase 2 (ca. op til 8,3 måneder)
Varighed af respons (DOR) for hjernemetastaserespons baseret på mRECIST v1.1: SLI-fase og fase 2
Tidsramme: Fra dato for første radiografisk respons (CR eller PR) til tidligst dokumenteret sygdomsprogression eller død på grund af enhver årsag i SLI-fase (ca. op til 10,4 måneder) og fase 2 (ca. op til 8,3 måneder)
DOR: tid fra datoen for første radiografisk respons (CR eller PR) til tidligst dokumenteret sygdomsprogression eller død på grund af en hvilken som helst årsag. CR: forsvinden af ​​alle mållæsioner. PR: mindst et fald på 30 % i summen af ​​diametre af mållæsioner, idet der tages udgangspunkt i baseline-sumdiametrene. DOR (måneder) = (dato for begivenhed eller censur - dato for første CR eller PR + 1)/30.4375. Hvis en deltager med en CR eller PR ikke havde en hændelse på tidspunktet for analyse cutoff eller med en hændelse mere end 16 uger (i de første 11 cyklusser efter behandlingsstartdato) eller 24 uger (efter cyklus 11) efter sidste tilstrækkelige tumorvurdering, deltageren blev censureret på datoen for sidste tilstrækkelige tumorvurdering, der ikke dokumenterede nogen progression.
Fra dato for første radiografisk respons (CR eller PR) til tidligst dokumenteret sygdomsprogression eller død på grund af enhver årsag i SLI-fase (ca. op til 10,4 måneder) og fase 2 (ca. op til 8,3 måneder)
DOR for Global Response: SLI-fase og fase 2
Tidsramme: Fra dato for første radiografisk respons (CR eller PR) til tidligst dokumenteret sygdomsprogression eller død på grund af enhver årsag i SLI-fase (ca. op til 10,4 måneder) og fase 2 (ca. op til 8,3 måneder)
DOR: tid fra datoen for første radiografisk respons (CR eller PR) til tidligst dokumenteret sygdomsprogression eller død på grund af en hvilken som helst årsag. CR: forsvinden af ​​alle mållæsioner. Eventuelle patologiske lymfeknuder skal være <10 mm på den korte akse. PR: mindst et fald på 30 % i summen af ​​diametrene af mållæsioner, idet der tages som reference baseline-summen af ​​diametrene (f.eks. procentvis ændring fra baseline). DOR (måneder) = (dato for begivenhed eller censur - dato for første CR eller PR + 1)/30.4375. Hvis en deltager med en CR eller PR ikke havde en hændelse på tidspunktet for analyse cutoff eller med en hændelse mere end 16 uger (i de første 11 cyklusser efter behandlingsstartdato) eller 24 uger (efter cyklus 11) efter sidste tilstrækkelige tumorvurdering, deltageren blev censureret på datoen for sidste tilstrækkelige tumorvurdering, der ikke dokumenterede nogen progression.
Fra dato for første radiografisk respons (CR eller PR) til tidligst dokumenteret sygdomsprogression eller død på grund af enhver årsag i SLI-fase (ca. op til 10,4 måneder) og fase 2 (ca. op til 8,3 måneder)
DOR for ekstrakraniel respons baseret på RECIST v1.1: SLI fase og fase 2
Tidsramme: Fra dato for første radiografisk respons (CR eller PR) til tidligst dokumenteret sygdomsprogression eller død på grund af enhver årsag i SLI-fase (ca. op til 10,4 måneder) og fase 2 (ca. op til 8,3 måneder)
DOR: tid fra datoen for første radiografisk respons (CR eller PR) til tidligst dokumenteret sygdomsprogression eller død på grund af en hvilken som helst årsag. CR: forsvinden af ​​alle mållæsioner. Eventuelle patologiske lymfeknuder (hvad enten de er mål eller ikke-mål) skal have reduktion i kort akse til <10 mm. PR: mindst et fald på 30 % i summen af ​​diametre af mållæsioner, idet der tages udgangspunkt i baseline-sumdiametrene. DOR (måneder) = (dato for begivenhed eller censur - dato for første CR eller PR + 1)/30.4375. Hvis en deltager med en CR eller PR ikke havde en hændelse på tidspunktet for analyse cutoff eller med en hændelse mere end 16 uger (i de første 11 cyklusser efter behandlingsstartdato) eller 24 uger (efter cyklus 11) efter sidste tilstrækkelige tumorvurdering, deltageren blev censureret på datoen for sidste tilstrækkelige tumorvurdering, der ikke dokumenterede nogen progression.
Fra dato for første radiografisk respons (CR eller PR) til tidligst dokumenteret sygdomsprogression eller død på grund af enhver årsag i SLI-fase (ca. op til 10,4 måneder) og fase 2 (ca. op til 8,3 måneder)
Progressionsfri overlevelse (PFS) for hjernemetastaser baseret på mRECIST v1.1: SLI-fase og fase 2
Tidsramme: Fra datoen for første dosis af undersøgelsesbehandling til den tidligste dokumenterede sygdomsprogression ved investigatorvurdering eller død på grund af en hvilken som helst årsag, alt efter hvad der indtræffer først i SLI (ca. op til 10,4 måneder) og fase 2 (ca. op til 8,3 måneder)
PFS blev defineret som tiden fra datoen for den første dosis af undersøgelsesbehandling til den tidligste dokumenterede sygdomsprogression (PD) ved Investigator-vurdering eller død på grund af en hvilken som helst årsag, alt efter hvad der indtræffer først. PD: mindst en 20 % stigning i summen af ​​diametre af mållæsioner, idet der tages som reference den mindste sum af diametre, der er registreret siden behandlingen startede (f.eks. procent ændring fra nadir, hvor nadir er defineret som den mindste sum af diametre, der er registreret siden behandlingsstart). Derudover skal summen have en absolut stigning på mindst 5 mm. Hvis en deltager ikke havde en PFS-hændelse på tidspunktet for analysens cut-off eller ved starten af ​​en ny anticancer-terapi, blev PFS censureret på datoen for sidste passende tumorvurdering.
Fra datoen for første dosis af undersøgelsesbehandling til den tidligste dokumenterede sygdomsprogression ved investigatorvurdering eller død på grund af en hvilken som helst årsag, alt efter hvad der indtræffer først i SLI (ca. op til 10,4 måneder) og fase 2 (ca. op til 8,3 måneder)
PFS for global tumorvurdering: SLI-fase og fase 2
Tidsramme: Fra datoen for første dosis af undersøgelsesbehandling til den tidligste dokumenterede sygdomsprogression ved investigatorvurdering eller død på grund af en hvilken som helst årsag, alt efter hvad der indtræffer først i SLI (ca. op til 10,4 måneder) og fase 2 (ca. op til 8,3 måneder)
PFS blev defineret som tiden fra datoen for den første dosis af undersøgelsesbehandling til den tidligste dokumenterede sygdomsprogression (PD) ved Investigator-vurdering eller død på grund af en hvilken som helst årsag, alt efter hvad der indtræffer først. PD: mindst en 20 % stigning i summen af ​​diametrene af mållæsioner, idet der tages som reference den mindste sum af diametre, der er registreret siden behandlingen startede (dvs. procent ændring fra nadir, hvor nadir er defineret som den mindste sum af diametre registreret siden behandlingsstart). Derudover skal summen have en absolut stigning fra nadir på mindst 5 mm. Global tumorvurdering består af hjernemetastaser og ekstrakranielle læsioner. Hvis en deltager ikke havde en PFS-hændelse på tidspunktet for analysens cut-off eller ved starten af ​​en ny anticancer-terapi, blev PFS censureret på datoen for sidste passende tumorvurdering.
Fra datoen for første dosis af undersøgelsesbehandling til den tidligste dokumenterede sygdomsprogression ved investigatorvurdering eller død på grund af en hvilken som helst årsag, alt efter hvad der indtræffer først i SLI (ca. op til 10,4 måneder) og fase 2 (ca. op til 8,3 måneder)
BMRR Baseret på mRECIST v1.1: SLI Phase
Tidsramme: Fra datoen for første dosis til sygdomsprogression, død som følge af enhver årsag eller efterfølgende behandlingsstart, alt efter hvad der indtrådte først i SLI-fasen (ca. op til 10,4 måneder)
BMRR: procentdel af deltagere, der opnåede en bekræftet bedste overordnede respons (BOR) af bekræftet CR eller PR i hjernemetastaser pr. mRECIST v1.1 fra datoen for første dosis indtil sygdomsprogression, død på grund af en hvilken som helst årsag eller start af efterfølgende anticancerterapi, alt efter hvad der indtræffer først. BOR: bedste respons registreret fra datoen for første dosis af undersøgelsesbehandlingen indtil progression ved investigatorvurdering på hvert tidspunkt. CR: Forsvinden af ​​alle mållæsioner. PR: mindst et fald på 30 % i summen af ​​diametre af mållæsioner, idet der tages udgangspunkt i baseline-sumdiametrene (f.eks. procentvis ændring fra baseline).
Fra datoen for første dosis til sygdomsprogression, død som følge af enhver årsag eller efterfølgende behandlingsstart, alt efter hvad der indtrådte først i SLI-fasen (ca. op til 10,4 måneder)
Samlet overlevelse: SLI-fase og fase 2
Tidsramme: Fra datoen for første dosis af undersøgelsesbehandling til den tidligste dokumenterede sygdomsprogression ved investigatorvurdering eller død på grund af en hvilken som helst årsag, alt efter hvad der indtræffer først i SLI (ca. op til 10,4 måneder) og fase 2 (ca. op til 8,3 måneder)
Samlet overlevelse (OS) blev defineret som tiden fra datoen for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen til datoen for dødsfald på grund af en hvilken som helst årsag. Hvis et dødsfald ikke blev observeret på datoen for analysens cutoff, blev OS censureret på datoen for sidste kontakt. OS (måneder) = (dato for død eller censur - dato for første dosis +1)/30.4375
Fra datoen for første dosis af undersøgelsesbehandling til den tidligste dokumenterede sygdomsprogression ved investigatorvurdering eller død på grund af en hvilken som helst årsag, alt efter hvad der indtræffer først i SLI (ca. op til 10,4 måneder) og fase 2 (ca. op til 8,3 måneder)
Antal deltagere med behandlingsfremkaldende bivirkninger af maksimal sværhedsgrad baseret på NCI CTCAE v4.03: Fase 2
Tidsramme: Dag 1 af dosering op til 30 dage efter sidste dosis af studielægemidlet i fase 2, maksimal varighed op til 8,3 måneder
AE var enhver uønsket medicinsk hændelse hos deltager, som modtog undersøgelseslægemiddel uden hensyntagen til muligheden for kausal sammenhæng. start af efterfølgende lægemiddelbehandling mod kræft minus 1 dag, alt efter hvad der indtræffer først. Sværhedsgrad blev klassificeret af NCI CTCAE v.4.03. Grad 1: asymptomatiske eller milde symptomer, kun kliniske eller diagnostiske observationer, intervention ikke indiceret; Grad 2: moderat, minimal, lokal eller ikke-invasiv intervention indiceret, begrænsning af alderssvarende instrumentel ADL; Grad 3: alvorlig eller medicinsk signifikant, men ikke umiddelbart livstruende, hospitalsindlæggelse eller forlængelse af eksisterende hospitalsindlæggelse indiceret, invaliderende, begrænsende egenomsorg ADL; Grad 4: livstruende konsekvens, akut indgreb angivet; Grad 5: død relateret til AE. Kun de kategorier, hvori mindst 1 deltager havde data, blev rapporteret.
Dag 1 af dosering op til 30 dage efter sidste dosis af studielægemidlet i fase 2, maksimal varighed op til 8,3 måneder
Antal deltagere med abnormiteter i hepatologiske laboratorietest: Fase 2
Tidsramme: Baseline (dag 1) op til 30 dage efter sidste dosis af studielægemidlet i fase 2, maksimal varighed op til 8,3 måneder
Hepatologiske laboratorieabnormaliteter inkluderede følgende parametre: ALAT, AST, ALT eller AST >=3*ULN, >=5*ULN, >=10*ULN, >=20*ULN; TBILI: >=2*ULN; ALT >=3*ULN og TBILI >=2*ULN; AST >=3*ULN og TBILI >=2*ULN; ALT eller AST >=3*ULN og TBILI >=2*ULN; ALT eller AST >=3*ULN og TBILI >=2*ULN og ALP >2*ULN; ALT eller AST >=3*ULN og TBILI >=2*ULN og ALP <=2*ULN eller mangler. Kun de laboratorietestparametre, hvori mindst 1 deltager havde data, blev rapporteret.
Baseline (dag 1) op til 30 dage efter sidste dosis af studielægemidlet i fase 2, maksimal varighed op til 8,3 måneder
Antal deltagere med skift fra baseline for abnormiteter i hæmatologi og koagulationslaboratorietest baseret på NCI-CTCAE v4.03: Fase 2
Tidsramme: Baseline (dag 1) op til 30 dage efter sidste dosis af studielægemidlet i fase 2, maksimal varighed op til 8,3 måneder
Hæmatologi- og koagulationslaboratorietest inkluderede: aktiveret partiel tromboplastin-tid forlænget, anæmi, hæmoglobin øget, INR øget, leukocytose, lymfocyttal faldet, lymfocyttal øget, neutrofiltal reduceret, blodpladetal faldet og hvide blodlegemer faldet. Laboratorieresultater blev kategorisk opsummeret i henhold til NCI-CTCAE-kriterierne v4.03. Grad 1= mild; Karakter 2= moderat; Grad 3 = alvorlig og grad 4 = livstruende eller invaliderende. Karakter 0 blev tildelt for alle ikke-manglende værdier, der ikke blev klassificeret som 1 eller højere i henhold til CTCAE-kriterier. Antallet af deltagere med skift fra baseline til hæmatologi og koagulationslaboratorietest blev vurderet. Kun de laboratorietestparametre, hvori mindst 1 deltager havde data, blev rapporteret.
Baseline (dag 1) op til 30 dage efter sidste dosis af studielægemidlet i fase 2, maksimal varighed op til 8,3 måneder
Antal deltagere med skift fra baseline for abnormiteter i biokemi laboratorietest baseret på NCI-CTCAE v4.03: Fase 2
Tidsramme: Baseline (dag 1) op til 30 dage efter sidste dosis af studielægemidlet i fase 2, maksimal varighed op til 8,3 måneder
Biokemiske laboratorietest inkluderede: øget alaninaminotransferase, øget alkalisk phosphatase, øget aspartataminotransferase, øget bilirubin i blodet, CK øget, kreatinin øget, hypercalcæmi, hyperglykæmi, hyperkaliæmi, hypermagnesæmi, hypernatriæmi, hypoalbuminæmi, hypocalcæmi, hypocalcæmi, hypocalcæmi, hyposæmi, temia lipase steg, og serum amylase steg. Laboratorieresultater blev kategorisk opsummeret i henhold til NCI-CTCAE-kriterierne v4.03. Grad 1= mild; Karakter 2= moderat; Grad 3 = alvorlig og grad 4 = livstruende eller invaliderende. Karakter 0 blev tildelt for alle ikke-manglende værdier, der ikke blev klassificeret som 1 eller højere i henhold til CTCAE-kriterier. Antallet af deltagere med skift fra baseline til biokemisk laboratorietest blev vurderet. Kun de laboratorietestparametre, hvori mindst 1 deltager havde data, blev rapporteret.
Baseline (dag 1) op til 30 dage efter sidste dosis af studielægemidlet i fase 2, maksimal varighed op til 8,3 måneder
Antal deltagere med klinisk signifikant ændring i bemærkelsesværdige unormale vitale tegn: Fase 2
Tidsramme: Baseline (dag 1) op til 30 dage efter sidste dosis af studielægemidlet i fase 2, maksimal varighed op til 8,3 måneder
I dette resultatmål inkluderede antallet af deltagere med bemærkelsesværdige unormale vitale tegn: systolisk og diastolisk BP i mmHg baseret på følgende kriterier: 1) Højt systolisk BP: >=160 mmHg og en stigning >=20 mmHg fra baseline; 2) Højt diastolisk BP: >=100 mmHg og en stigning >=15 mmHg fra baseline; 3) Lavt systolisk BP: <=90 mmHg med fald fra baseline på >=20 mmHg; 4) Lavt diastolisk BP: <=50 mmHg med fald fra baseline på >=15 mmHg; pulsfrekvens i bpm baseret på følgende kriterier: 1) Høj pulsfrekvens >=120 bpm med stigning fra baseline på >=15 bpm; 2) Lav pulsfrekvens <=50 bpm med fald fra baseline på >=15 bpm; vægt i kg baseret på følgende kriterier: 1) Vægt: Forøgelse fra baseline på >=10 %, 2) Vægt: >=20 % fald fra baseline; temperatur i grader C baseret på følgende kriterier: 1) Høj kropstemperatur >=37,5 grader C, 2) Lav kropstemperatur <=36 grader C. Kun de parametre for vitale tegn, hvori mindst 1 deltager havde data, blev rapporteret.
Baseline (dag 1) op til 30 dage efter sidste dosis af studielægemidlet i fase 2, maksimal varighed op til 8,3 måneder
Antal deltagere med bemærkelsesværdige unormale elektrokardiogram (EKG) værdier: Fase 2
Tidsramme: Baseline (dag 1) op til 30 dage efter sidste dosis af studielægemidlet i fase 2, maksimal varighed op til 8,3 måneder
I dette resultatmål inkluderede antallet af deltagere med bemærkelsesværdige unormale EKG-værdier: QTcF-værdier i msek baseret på følgende kriterier: 1) stigning fra baseline >30 msek; 2) stigning fra basislinje >60 msek; 3) ny >450 msek; 4) ny >480 msek; og 5) ny >500 msek; hjertefrekvensværdier i bpm baseret på følgende kriterier: 1) Stigning fra baseline >25 % og til en værdi >100; 2) Fald fra baseline >25 % og til en værdi <50. Kun de vitale EKG-parametre, hvori mindst 1 deltager havde data, blev rapporteret.
Baseline (dag 1) op til 30 dage efter sidste dosis af studielægemidlet i fase 2, maksimal varighed op til 8,3 måneder
Plasmakoncentrationer af Encorafenib og dets metabolit LHY746: SLI-fase
Tidsramme: Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Præ-dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis; Fordosering på cyklus 2 dag 1, cyklus 3 dag 1
I dette resultatmål er plasmakoncentrationer (i nanogram pr. milliliter [ng/ml]) af encorafenib og dets metabolit LHY746 ved cyklus 1 dag 1 (C1D1), cyklus 1 dag 15 (C1D15), cyklus 2 dag 1 (C2D1), og Cyklus 3 Dag 1 (C3D1) på forskellige tidspunkter blev rapporteret.
Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Præ-dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis; Fordosering på cyklus 2 dag 1, cyklus 3 dag 1
Plasmakoncentrationer af binimetinib og dets metabolit AR00426032: SLI-fase
Tidsramme: Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Præ-dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis; Fordosering på cyklus 2 dag 1, cyklus 3 dag 1
I dette resultatmål blev plasmakoncentrationer af binimetinib og dets metabolit AR00426032 ved C1D1, C1D15, C2D1 og C3D1 rapporteret på forskellige tidspunkter.
Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Præ-dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis; Fordosering på cyklus 2 dag 1, cyklus 3 dag 1
Areal under plasmakoncentration-tidskurven fra tid nul til 6 timer (AUC 0-6) af encorafenib og dets metabolit LHY746: SLI-fase
Tidsramme: Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
I dette resultatmål er areal under plasmakoncentration-tid-kurven fra nul til 6 timer (AUC 0-6) efter administration af encorafenib og dets metabolit LHY746 i nanogram*time pr. milliliter (ng*time/mL) ved C1D1 og C1D15 blev vurderet.
Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
AUC0-6 af Binimetinib og dets metabolit AR00426032: SLI-fase
Tidsramme: Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
I dette resultatmål blev arealet under plasmakoncentration-tid-kurven fra nul til 6 timer (AUC 0-6) efter administration af binimetinib og dets metabolit AR00426032 ved C1D1 og C1D15 vurderet.
Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
Areal under plasmakoncentration-tidskurven fra tid nul til sidste tidspunkt (AUClast) af Encorafenib og dets metabolit LHY746: SLI-fase
Tidsramme: Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
I dette resultatmål blev arealet under plasmakoncentration-tid-kurven fra nul til det sidste målbare tidspunkt (AUClast) efter administration af encorafenib og dets metabolit LHY746 ved C1D1 og C1D15 vurderet.
Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
AUClast af Binimetinib og dets metabolit AR00426032: SLI-fase
Tidsramme: Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
I dette resultatmål blev arealet under plasmakoncentration-tid-kurven fra nul til det sidste målbare tidspunkt (AUClast) efter administration af binimetinib og dets metabolit AR00426032 ved C1D1 og C1D15 vurderet.
Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
Areal under plasmakoncentration-tidskurven fra tid nul til Tau (AUCtau) af Encorafenib og dets metabolit LHY746: SLI-fase
Tidsramme: Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
I dette resultatmål blev arealet under plasmakoncentration-tid-kurven fra tid nul til det sidste målbare tidspunkt Tau (AUCtau) for encorafenib og dets metabolit LHY746 over et doseringsinterval (6 timer efter behov) af C1D15 vurderet.
Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
AUCtau af Binimetinib og dets metabolit AR00426032: SLI-fase
Tidsramme: Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
I dette resultatmål blev arealet under plasmakoncentration-tid-kurven fra tid nul til det sidste målbare tidspunkt Tau (AUCtau) for encorafenib og dets metabolit LHY746 over et doseringsinterval (6 timer efter behov) af C1D15 vurderet.
Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
Maksimal observeret plasmakoncentration (Cmax) efter lægemiddeladministration af Encorafenib og dets metabolit LHY746: SLI-fase
Tidsramme: Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
I dette resultatmål blev den maksimale observerede plasmakoncentration (Cmax) efter administration af encorafenib og dets metabolit LHY746 ved C1D1 og C1D15 vurderet.
Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
Cmax for binimetinib og dets metabolit AR00426032: SLI-fase
Tidsramme: Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
I dette resultatmål blev den maksimale observerede plasmakoncentration (Cmax) efter administration af binimetinib og dets metabolit AR00426032 ved C1D1 og C1D15 vurderet.
Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
Minimum observeret plasmakoncentration (Cmin) ved slutningen af ​​et doseringsinterval ved stabil tilstand af encorafenib og dets metabolit LHY746: SLI-fase
Tidsramme: Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
I dette resultatmål blev den minimale observerede plasmakoncentration (Cmin) efter administration af encorafenib og dets metabolit LHY746 ved C1D15 vurderet.
Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
Cmin af Binimetinib og dets metabolit AR00426032: SLI-fase
Tidsramme: Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
I dette resultatmål blev den minimale observerede plasmakoncentration (Cmin) efter administration af binimetinib og dets metabolit AR00426032 ved C1D15 vurderet.
Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
Gennemgang af Encorafenib og dets metabolit LHY746: SLI-fase
Tidsramme: Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Præ-dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis; Fordosering på cyklus 2 dag 1, cyklus 3 dag 1
I dette resultatmål blev målt koncentration ved slutningen af ​​et doseringsinterval (Ctrough) af encorafenib og dets metabolit LHY746 ved C1D15 vurderet.
Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Præ-dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis; Fordosering på cyklus 2 dag 1, cyklus 3 dag 1
Gennemgang af Binimetinib og dets metabolit AR00426032: SLI-fase
Tidsramme: Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Præ-dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis; Fordosering på cyklus 2 dag 1, cyklus 3 dag 1
I dette resultatmål blev målt koncentration ved slutningen af ​​et doseringsinterval (Ctrough) af binimetinib og dets metabolit AR00426032 ved C1D15 vurderet.
Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Præ-dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis; Fordosering på cyklus 2 dag 1, cyklus 3 dag 1
Tid til at nå maksimal koncentration (Tmax) af Encorafenib og dets metabolit LHY746: SLI-fase
Tidsramme: Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
I dette resultatmål blev tid til at nå maksimal koncentration (Tmax) af encorafenib og dets metabolit LHY746 ved C1D1 og C1D15 vurderet.
Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
Tmax for Binimetinib og dets metabolit AR00426032: SLI-fase
Tidsramme: Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (+/- 20 minutter [min]) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Præ-dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer (+/- 20 min) efter dosis
I dette resultatmål blev tid til at nå maksimal koncentration (Tmax) af binimetinib og dets metabolit AR00426032 ved C1D1 og C1D15 vurderet.
Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (+/- 20 minutter [min]) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Præ-dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer (+/- 20 min) efter dosis
Tidspunkt for sidste PK-prøve (Tlast) af Encorafenib og dets metabolit LHY746: SLI-fase
Tidsramme: Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6, 24 timer efter dosis
I dette resultatmål blev tidspunktet for sidste PK-prøve (Tlast) af encorafenib og dets metabolit LHY746 ved C1D1 og C1D15 vurderet. Som skitseret i den forudspecificerede statistiske analyseplan for undersøgelsen, da encorafenib blev administreret i kontinuerlige cyklusser, blev præ-dosisprøven på cyklus 2 dag 1 antaget at være i steady state og blev interpoleret som koncentrationen på 24 timer for encorafenib og LHY746 på cyklus 1 dag 15 under analysen. Ved at gøre dette er de rapporterede Tlast-værdier fra den ikke-kompartmentelle analyse (NCA) 24 timer for encorafenib og LHY746.
Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6, 24 timer efter dosis
Tlast af Binimetinib og dets metabolit AR00426032: SLI-fase
Tidsramme: Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6, 12 timer efter dosis
I dette resultatmål blev tidspunktet for sidste PK-prøve (Tlast) af binimetinib og dets metabolit AR00426032 ved C1D1 og C1D15 vurderet. Som skitseret i den forudspecificerede statistiske analyseplan for undersøgelsen, da binimetinib blev administreret i kontinuerlige cyklusser, blev præ-dosisprøven på cyklus 2 dag 1 antaget at være i steady state og blev interpoleret som koncentrationen i 12 timer for binimetinib og AR00426032 på cyklus 1 dag 15 for den ikke-kompartmentelle analyse. Ved at gøre dette er de rapporterede Tlast-værdier fra den ikke-kompartmentelle analyse (NCA) 12 timer for binimetinib og AR00426032.
Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6, 12 timer efter dosis
Akkumuleringsforhold mellem AUClast,ss og AUClast (RAUC) af Encorafenib og dets metabolit LHY746: SLI-fase
Tidsramme: Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
I dette resultatmål blev akkumuleringsforholdet for encorafenib og dets metabolit LHY746 beregnet som: C1D15 AUC0-6 divideret med C1D1 AUC0-6 vurderet.
Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
RAUC af Binimetinib og dets metabolit AR00426032: SLI-fase
Tidsramme: Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
I dette resultatmål blev akkumuleringsforholdet for binimetinib og dets metabolit AR00426032 beregnet som: C1D15 AUC0-6 divideret med C1D1 AUC0-6 vurderet.
Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
Akkumuleringsforhold mellem Cmax,ss og Cmax (RCmax) af Encorafenib og dets metabolit LHY746: SLI-fase
Tidsramme: Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
I dette resultatmål blev akkumuleringsforholdet mellem encorafenib og dets metabolit LHY746 beregnet som: C1D15 Cmax divideret med C1D1 Cmax.
Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
Rcmax af Binimetinib og dets metabolit AR00426032: SLI-fase
Tidsramme: Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
I dette resultatmål blev akkumuleringsforholdet mellem binimetinib og dets metabolit AR00426032 beregnet som: C1D15 Cmax divideret med C1D1 Cmax.
Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
Forholdet mellem AUClast-værdier af metabolitten sammenlignet med overordnet (MRAUClast) af LHY746: SLI-fase
Tidsramme: Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
I dette udfaldsmål blev forholdet mellem AUClast-værdier for metabolitten sammenlignet med forælderen, korrigeret for molekylvægt, for LHY746/encorafenib ved C1D1 og C1D15.
Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
MRAUClast af AR00426032: SLI-fase
Tidsramme: Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
I dette resultatmål blev forholdet mellem AUClast-værdier for metabolitten sammenlignet med forælder, korrigeret for molekylvægt, for AR00426032/binimetinib ved C1D1 og C1D15.
Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
Forholdet mellem Cmax-værdier af metabolitten sammenlignet med overordnet (MRCmax) af LHY746: SLI-fase
Tidsramme: Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
I dette resultatmål blev forholdet mellem Cmax-værdier for metabolitten sammenlignet med moderselskabet, korrigeret for molekylvægt, for LHY746/encorafenib ved C1D1 og C1D15.
Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
MRCmax af AR00426032: SLI-fase
Tidsramme: Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis
I dette resultatmål blev forholdet mellem Cmax-værdier for metabolitten sammenlignet med moderselskabet, korrigeret for molekylvægt, for AR00426032/binimetinib ved C1D1 og C1D15.
Cyklus 1 Dag 1: 0,5, 1,5, 3, 6 timer (timer) efter dosis; Cyklus 1 Dag 15: Før dosis, 0,5, 1,5, 3, 6 timer efter dosis

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Pfizer

Efterforskere

  • Studieleder: Pfizer CT.gov Call Center, Pfizer

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Hjælpsomme links

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

30. april 2019

Primær færdiggørelse (Faktiske)

27. januar 2022

Studieafslutning (Faktiske)

27. januar 2022

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

14. marts 2019

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

9. april 2019

Først opslået (Faktiske)

11. april 2019

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

31. maj 2023

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

30. maj 2023

Sidst verificeret

1. maj 2023

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • ARRAY-818-201
  • C4221006 (Anden identifikator: Alias Study Number)
  • 2018-004555-21 (EudraCT nummer)

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivelse

Pfizer vil give adgang til individuelle afidentificerede deltagerdata og relaterede undersøgelsesdokumenter (f.eks. protokol, Statistical Analysis Plan (SAP), Clinical Study Report (CSR)) efter anmodning fra kvalificerede forskere og underlagt visse kriterier, betingelser og undtagelser. Yderligere detaljer om Pfizers datadelingskriterier og proces for at anmode om adgang kan findes på: https://www.pfizer.com/science/clinical_trials/trial_data_and_results/data_requests.

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Abonner