Integrované přístupy pro identifikaci molekulárních cílů u onemocnění jater (InLi)
Poskytnout rámec pro úspěšné klinické studie testující nové cíle pro léčbu onemocnění jater.
Identifikovat molekulární a buněčné faktory jaterního onemocnění, poskytnout molekulární klasifikaci a studovat determinanty nebo klíčové faktory progrese onemocnění.
Po sobě jdoucí pacienti přijatí se steatohepatitidou (alkoholickou nebo nealkoholickou) budou zařazeni do této studie, kde bude odebrána jaterní tkáň, krev a stolice za účelem odhalení a ověření faktorů spojených s diagnózou, závažností, histologickými charakteristikami, rozvojem dekompenzací, progresí onemocnění a přežití.
Přehled studie
Postavení
Detailní popis
V roce 2015 byla chronická onemocnění jater zodpovědná za přibližně 2 % celosvětové úmrtnosti a v roce 2016 cirhóza a chronická onemocnění jater představovala 531,1 věkově standardizovaných let života přizpůsobených zdravotním postižením (DALY's) / 100 000 obyvatel.(1, 2) Cirhóza je celosvětově hlavní příčinou úmrtí dospělých ve věku 50 až 70 let. V posledních několika desetiletích došlo k obrovskému zlepšení, úmrtnost se snížila u téměř všech nemocí. V USA se však od roku 1990 do roku 2016 zvýšil výskyt alkoholické cirhózy a cirhózy HCV o 79 a 75 %, pokud jde o celkový počet úmrtí (3). Tento trend lze pozorovat také v jiných zemích, jako je Velká Británie, kde se standardizovaná úmrtnost za posledních 44 let zvýšila o 400 %. To má velký dopad na populaci v produktivním věku (18–65 let)(4). Hlavními příčinami jaterní cirhózy jsou viry hepatitidy B (HBV) a C (HCV) a také alkoholické a nealkoholické ztučnění jater (ALD a NAFLD).
Většina chronických onemocnění jater má tichý průběh až do rozvoje komplikací. U pacientů s kompenzovaným onemocněním předpovídá přítomnost významné jaterní fibrózy dekompenzované onemocnění a časnou mortalitu.(5-8) Proto je diagnostika v časných stádiích povinná, aby se zabránilo morbiditě a mortalitě související s játry.
Cílem tohoto projektu je poskytnout rámec pro úspěšné klinické studie testující nové cíle pro terapii onemocnění jater. Skupina „Integrované přístupy k identifikaci molekulárních cílů u onemocnění jater“ (InLi) má tuto mezeru zaplnit. Skupina InLi bude složena z multidisciplinární skupiny zahrnující hepatology, lékaře-vědce, základní vědce a odborníky na bioinformatiku. Hlavním cílem InLi je poskytnout rámec pro úspěšné klinické studie testující nové cíle pro léčbu alkoholické hepatitidy. Human Biorepository Core bude zahrnovat různé biologické vzorky od pacientů s širokým spektrem onemocnění jater, stejně jako zdravé kontroly z jaterního centra UPMC, stejně jako komplexní databázi, která zahrnuje epidemiologická, dietní, antropometrická, analytická, histologická a klinická data. .
K zajištění integrity a kvality vzorku bude použit společný protokol pro zpracování tkáně, přepravu a skladování. Ukládání dat generovaných od pacientů a biovzorků bude usnadněno prostřednictvím systému Research Electronic Data Capture (REDCap) a bude se řídit přísnými bezpečnostními opatřeními včetně šifrování, kódování a omezeného přístupu k databázi.
Vývoj nových cílených terapií pro většinu jaterních onemocnění, ale zejména pro steatohepatitidu, jednu z naléhavějších potřeb v klinické hepatologii. K dosažení tohoto cíle je zapotřebí velká multidisciplinární síť. InLI koordinuje multidisciplinární skupinu složenou z klinických lékařů, lékařů-vědců, základních vědců a odborníků na bioinformatiku. Zastřešující hypotéza InLi je, že nejracionálnější způsob, jak poskytnout užitečný rámec pro budoucí klinické studie onemocnění jater, sestává z (i) určení klíčových faktorů procesu onemocnění, (ii) klasifikace molekulárních profilů a podtypů specifických jater. onemocnění v rámci každé patologie a (iii) identifikace „léčitelných“ cílů na základě klíčových faktorů a molekulární klasifikace.
Human Biorepository Core vygeneruje velkou sbírku vzorků od pacientů s různými onemocněními jater (např. virová, steatohepatitida a cholestáza jaterní onemocnění). U každého onemocnění zvážíme řadu fenotypů se zaměřením na časná, střední a pozdní stádia onemocnění a pro každou etiologii. Navíc zahrneme i vzorky od kontrolních pacientů. Vybudujeme také komplexní databázi, která bude sloužit jako základ pro navrhované translační studie a bude cenným přínosem pro širší vědeckou komunitu.
Tyto dva vědecké projekty budou kombinovat důkladnou molekulární charakterizaci pacientů s různým onemocněním jater se studiemi klíčových a cílených cest, které řídí klíčové aspekty progrese a výsledku onemocnění alkoholické hepatitidy (AH), jako je zánět, poranění a regenerace.
Projekt 1: ("Molekulární podtypy pro cílené terapie u onemocnění jater") bude identifikovat molekulární a buněčné faktory jaterního onemocnění za účelem poskytnutí molekulární klasifikace pomocí sekvenování RNA, kinomických, metabolomických a nových přístupů systémové biologie a určí, kdo přispívá k nepříznivým výsledkům a související akumulace progenitorových buněk.
Projekt 2: ("Určení klíčových faktorů progrese onemocnění") Cílem studie je popsat histologické, klinické a molekulární charakteristiky, které způsobí, že se konkrétní onemocnění vyvine z rané do pokročilé formy. Využijeme "omiky" a nové systémy, biologický přístup i klasické imunohistochemické a histologické techniky barvení. K popisu a identifikaci specifických histologických vzorů budeme také používat různé zobrazovací metodologie včetně zobrazovací mikroskopie druhé harmonické generace (SHIM) a elektronické mikroskopie.
Projekt 3: Vybudujte lidské úložiště schopné poskytnout platformu pro vývoj projektů 1 a 2.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Spojené státy, 15213
- University of Pittsburgh Medical Center
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
- Alkoholická steatohepatitida a alkoholické onemocnění jater
- Nealkoholické ztučnění jater (NAFLD) a nealkoholická steatohepatitida (NASH)
Popis
Pacienti s alkoholickou hepatitidou:
Zařazení:
• Pacienti s předchozí pravděpodobnou nebo možnou epizodou AH budou definováni podle pokynů navržených NIAAA.
Vyloučení
- Terminální onemocnění s očekávanou délkou života kratší než 6 měsíců (např. pokročilé hepatocelulární
- karcinom).
- Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
- Kompletní trombóza portální žíly (PVT).
- Předchozí příjemce transplantace jater
Pacienti s cirhózou způsobenou onemocněním jater souvisejícím s alkoholem bez AH s nebo bez předchozí epizody dekompenzace.
Zařazení:
• Pacienti s diagnózou cirhózy způsobené onemocněním jater souvisejícím s alkoholem podle klinických a/nebo analytických a/nebo radiologických kritérií.
Vyloučení
- Terminální onemocnění s očekávanou délkou života kratší než 6 měsíců (např. pokročilý hepatocelulární karcinom).
- Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
- Kompletní trombóza portální žíly
- Předchozí příjemce transplantace jater
- Aktuální epizoda alkoholické hepatitidy
Alkoholické onemocnění jater s kompenzovaným nikdy nedekompenzovaným onemocněním jater.
Zařazení:
- Pacienti s diagnostikovaným testem identifikace poruchy užívání alkoholu (AUDIT) celkové skóre 8 nebo více NEBO Pacienti se skóre nižším než 8 v testu AUDIT, ale u kterých existuje vysoké podezření na aktuální nebo nedávné (do jednoho roku) AUD na základě anamnéza, anamnéza nadměrného užívání alkoholu, stigmata užívání alkoholu při fyzické prohlídce, abnormality jaterní chemie nebo alkoholem vyvolané postižení orgánů jiné než dekompenzované onemocnění jater.
- Pacienti, kteří přiznávají trvalý příjem alkoholu více než 40 g/den u žen a 60 g/den u mužů.
- Jakékoli stadium jaterního onemocnění: od jednoduchého zvýšení transamináz až po jakékoli skóre METAVIR nebo Ishack hodnocení jaterní biopsií nebo jakýmkoli validovaným skóre neinvazivní fibrózy.
- Zařazeni budou také pacienti bez preexistujícího vyšetření jaterní fibrózy, u kterých existuje vysoké podezření na onemocnění jater podle klinických a/nebo analytických a/nebo radiologických kritérií.
Vyloučení
- Pacienti s dekompenzovaným pokročilým onemocněním jater v anamnéze (tj. epizody žloutenky, ascites, jaterní encefalopatie, krvácení z varixů, hepatorenální syndrom) nebo známý hepatocelulární karcinom.
- Terminální onemocnění s očekávanou délkou života kratší než 6 měsíců (např. pokročilý hepatocelulární karcinom).
- Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
Nealkoholická ztučnělá játra (NAFL)
Zařazení:
• Pacienti s biopsií prokázanou steatózou nebo steatózou a mírným lobulárním zánětem NEBO Pacienti bez biopsie, ale s vysokým podezřením na NAFL as alespoň třemi z následujících 5 složek metabolického syndromu. (Obvod pasu ≥ 102/≥ 88 cm (40/35 palců) pro muže/ženy, Arteriální tlak ≥ 130/85 mmHg nebo léčeni pro hypertenzi, Glukóza nalačno 100 mg/dl (5,6 mmol/L) nebo léčeni pro diabetes 2. typu, Sérum triglyceridy (triacylglyceroly)>150 mg/dl (>1,7 mmol/L), pokud jsou k dispozici, HDL cholesterol <40/50 mg/dl pro muže/ženy (<1/<1,3 mmol/l), pokud je k dispozici)
Vyloučení
- Terminální onemocnění s očekávanou délkou života kratší než 6 měsíců (např. pokročilý hepatocelulární karcinom).
- Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
- Kompletní trombóza portální žíly
- Příjem alkoholu více než 20 g/den.
- Absence dalších možných diagnóz (HCV a HBV negativní, ANA < 1:160, ASMA <1:80)
Pacienti s kompenzovaným časným NASH.
Zařazení:
• Pacienti s biopsií prokázaným NASH a skóre fibrózy Metavir (nebo ekvivalentním skóre) F0-F2 NEBO Pacienti bez biopsie, ale s vysokým podezřením na NASH, s alespoň třemi z následujících 5 složek metabolického syndromu a s validovanou neinvazivní skóre F0-F2. (Obvod pasu≥102/≥88 cm (40/35 palců) pro muže/ženy, Arteriální tlak≥130/85 mmHg nebo léčeni pro hypertenzi, Glukóza nalačno 100 mg/dl (5,6 mmol/L) nebo léčeni pro diabetes 2. typu, Sérové triglyceridy (triacylglyceroly) >150 mg/dl (>1,7 mmol/L), pokud je k dispozici, HDL cholesterol <40/50 mg/dl pro muže/ženy (<1/<1,3 mmol/l), pokud je k dispozici)
Vyloučení
- Terminální onemocnění s očekávanou délkou života kratší než 6 měsíců (např. pokročilý hepatocelulární karcinom).
- Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
- Kompletní trombóza portální žíly.
- Příjem alkoholu více než 20 g/den.
- Absence dalších možných diagnóz (HCV a HBV negativní, ANA < 1:160, ASMA <1:80).
- Dekompenzovaná onemocnění jater.
Pacienti s NASH pokročilou fibrózou nebo cirhózou kompenzovanou nebo dekompenzovanou.
Zařazení:
• Pacienti s biopsií prokázanou NASH a skóre fibrózy METAVIR (nebo ekvivalentní skóre) F3-F4 NEBO Pacienti bez biopsie prokázané, ale s vysokým podezřením na NASH, s alespoň třemi z následujících 5 složek metabolického syndromu a s validovanou skóre testu neinvazivní fibrózy F2-F3. (Obvod pasu ≥ 102/≥ 88 cm (40/35 palců) pro muže/ženy, Arteriální tlak ≥ 130/85 mmHg nebo léčeni pro hypertenzi, Glukóza nalačno 100 mg/dl (5,6 mmol/L) nebo léčeni pro diabetes 2. typu, Sérum triglyceridy (triacylglyceroly)>150 mg/dl (>1,7 mmol/L), pokud jsou k dispozici, HDL cholesterol <40/50 mg/dl pro muže/ženy (<1/<1,3 mmol/l), pokud je k dispozici)
Vyloučení
- Terminální onemocnění s očekávanou délkou života kratší než 6 měsíců (např. pokročilý hepatocelulární karcinom).
- Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
- Kompletní trombóza portální žíly.
- Příjem alkoholu více než 20 g/den.
- Absence dalších možných diagnóz (HCV a HBV negativní, ANA < 1:160, ASMA < 1:80).
Duální nealkoholické ztučnění jater a alkoholické ztučnění jater (DAFLD) kompenzované nebo dekompenzované.
Zařazení:
- Pacienti s diagnostikovaným testem identifikace poruchy užívání alkoholu (AUDIT) celkové skóre 8 nebo více nebo pacienti se skóre nižším než 8 v testu AUDIT, ale u kterých existuje vysoké podezření na aktuální nebo nedávné (do jednoho roku) AUD na základě anamnéza, anamnéza nadměrného užívání alkoholu, stigmata užívání alkoholu při fyzické prohlídce, abnormality jaterní chemie nebo alkoholem vyvolané postižení orgánů jiné než dekompenzované onemocnění jater.
- Pacienti, kteří přiznávají trvalý příjem alkoholu více než 40 g/den u žen a 60 g/den u mužů.
- Alespoň tři z následujících 5 složek metabolického syndromu (obvod pasu ≥ 102/≥ 88 cm (40/35 palců) pro muže/ženy, Arteriální tlak ≥ 130/85 mmHg nebo léčeni pro hypertenzi, Glukóza nalačno 100 mg/dl (5,6 mmol /l) nebo léčený diabetes typu 2, sérové triglyceridy (triacylglyceroly)>150 mg/dl (>1,7 mmol/l), HDL <40/50 mg/dl pro muže/ženy (<1/<1,3 mmol/l).)
- BMI ≥ 30
- Jakékoli stadium jaterního onemocnění: od jednoduchého zvýšení transamináz až po jakékoli skóre METAVIR nebo Ishackovo hodnocení jaterní biopsií nebo jakoukoli validovanou neinvazivní metodou.
- Zařazeni budou také pacienti bez preexistujícího vyšetření jaterní fibrózy, u kterých existuje vysoké podezření na onemocnění jater podle klinických a/nebo analytických a/nebo radiologických kritérií.
Vyloučení
- Terminální onemocnění s očekávanou délkou života kratší než 6 měsíců (např. pokročilý hepatocelulární karcinom).
- Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
- Kompletní trombóza portální žíly.
- Absence dalších možných diagnóz (HCV a HBV negativní, ANA < 1:160, ASMA < 1:80).
- Pravděpodobná nebo možná epizoda alkoholické hepatitidy, jak je definována směrnicemi NIAAA.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
|---|
|
Pacienti
Steatohepatitida:
|
|
Kontrola nemocí
Pacienti ve věku 18 let nebo starší s diagnózou cholestatických onemocnění jater (primární biliární cholangitida nebo primární sklerotizující cholangitida) nebo hepatotropního viru (virus hepatitidy C nebo B) podle současných mezinárodních doporučení.
|
|
Kontrolní předměty
Pacienti starší 18 let bez diagnózy onemocnění jater z jakéhokoli jiného důvodu (tj. kandidát na dárce jater, pacienti s jaterními metastázami vyžadujícími chirurgický zákrok, pacienti s jakýmkoli typem nezhoubného jaterního nádoru nebo HCC ve zdravých játrech). Pacient starší 18 let s prokázanou poruchou užívání alkoholu ve svých klinických záznamech a bez jakýchkoliv známek onemocnění jater. |
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Molekulární podtypy pro cílené terapie u onemocnění jater
Časové okno: 5 let
|
|
5 let
|
|
Určení klíčových faktorů progrese onemocnění
Časové okno: 5-10 let
|
|
5-10 let
|
|
úložiště schopné poskytnout rámec pro ostatní výsledky
Časové okno: 2-10 let
|
Vyvinout banku biologických vzorků složenou z plazmy, DNA a dalších biologických vzorků získaných od pacientů s alkoholickou hepatitidou, kontrolním onemocněním a zdravých kontrol
|
2-10 let
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Jaideep Behari, MD, PhD, Associate Professor
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- STUDY19120198
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .