Enfoques integrados para la identificación de dianas moleculares en la enfermedad hepática (InLi)
Proporcionar un marco para ensayos clínicos exitosos que prueben nuevos objetivos para la terapia en enfermedades hepáticas.
Identificar los impulsores moleculares y celulares de la enfermedad hepática para proporcionar una clasificación molecular y estudiar los determinantes o impulsores clave de la progresión de la enfermedad.
Los pacientes consecutivos ingresados con esteatohepatitis (alcohólica o no alcohólica) serán inscritos en este estudio donde se recolectará tejido hepático, sangre y heces para descubrir y validar factores asociados con el diagnóstico, gravedad, características histológicas, desarrollo de descompensaciones, progresión de la enfermedad y supervivencia.
Descripción general del estudio
Estado
Descripción detallada
En 2015, las enfermedades hepáticas crónicas fueron responsables de aproximadamente el 2 % de la mortalidad mundial y en 2016, la cirrosis y las enfermedades hepáticas crónicas representaron 531,1 años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) estandarizados por edad/100 000 habitantes.(1, 2) La cirrosis es una de las principales causas de muerte en todo el mundo en adultos de entre 50 y 70 años. En las últimas décadas se han realizado grandes mejoras, las tasas de mortalidad han disminuido para casi todas las enfermedades. Sin embargo, en los EE. UU., la aparición de cirrosis alcohólica y cirrosis por VHC ha aumentado, un 79 y un 75 % respectivamente, desde 1990 hasta 2016 con respecto al número total de muertes (3). Esta tendencia también se puede observar en otros países como el Reino Unido, donde las tasas de mortalidad estandarizadas han aumentado un 400 % en los últimos 44 años. Esto tiene un gran impacto en la población en edad de trabajar (18-65 años)(4). Las principales causas de la cirrosis hepática son el virus de la hepatitis B (VHB) y C (VHC), así como la enfermedad del hígado graso alcohólico y no alcohólico (ALD y NAFLD, respectivamente).
La mayoría de las enfermedades hepáticas crónicas tienen un curso silencioso hasta el desarrollo de complicaciones. Para pacientes con enfermedad compensada, la presencia de fibrosis hepática significativa predice enfermedad descompensada y mortalidad temprana.(5-8) Por lo tanto, el diagnóstico en etapas tempranas es obligatorio para prevenir la morbilidad y mortalidad relacionadas con el hígado.
El objetivo de este proyecto es proporcionar un marco para ensayos clínicos exitosos que prueben nuevos objetivos para la terapia en enfermedades hepáticas. El grupo "Enfoques integrados para identificar dianas moleculares en enfermedades hepáticas" (InLi) tiene como objetivo llenar este vacío. El grupo InLi estará compuesto por un grupo multidisciplinar que incluirá hepatólogos, médicos-científicos, científicos básicos y expertos en bioinformática. El objetivo principal de InLi es proporcionar un marco para ensayos clínicos exitosos que prueben nuevos objetivos para la terapia en la hepatitis alcohólica. El Human Biorepository Core incluirá una variedad de muestras biológicas de pacientes con una amplia gama de enfermedades hepáticas, así como controles sanos del centro hepático UPMC, así como una base de datos integral que incluye datos epidemiológicos, dietéticos, antropométricos, analíticos, histológicos y clínicos. .
Se utilizará un protocolo común para el procesamiento, envío y almacenamiento de tejidos para garantizar la integridad y la calidad de las muestras. El almacenamiento de datos generados a partir de pacientes y muestras biológicas se facilitará a través del sistema de captura electrónica de datos de investigación (REDCap) y seguirá estrictas medidas de seguridad, incluido el cifrado, la codificación y el acceso limitado a la base de datos.
El desarrollo de nuevas terapias dirigidas a la mayoría de las enfermedades hepáticas, pero especialmente a la esteatohepatitis, una de las necesidades más urgentes en hepatología clínica. Para alcanzar este objetivo, se requiere una gran red multidisciplinar. InLI coordina un grupo multidisciplinario compuesto por clínicos, médico-científicos, científicos básicos y expertos en bioinformática. La hipótesis general de InLi es que la forma más racional de proporcionar un marco útil para futuros ensayos clínicos en enfermedades hepáticas consiste en (i) la determinación de los impulsores clave del proceso de la enfermedad, (ii) la clasificación de perfiles moleculares y subtipos de enfermedades hepáticas específicas. enfermedades dentro de todas y cada una de las patologías, y (iii) identificación de objetivos "medicables" basados tanto en factores clave como en la clasificación molecular.
El Núcleo de biorrepositorio humano generará una gran colección de muestras de pacientes con diferentes enfermedades hepáticas (p. enfermedad hepática viral, esteatohepatitis y colestasis). Para cada enfermedad, consideraremos una gama de fenotipos centrándonos en las etapas temprana, intermedia y tardía de la enfermedad y para cada etiología. Además, también incluiremos muestras de pacientes de control. También construiremos una base de datos integral que servirá como base para los estudios traslacionales propuestos y será un activo valioso para la comunidad científica en general.
Los dos proyectos científicos combinarán una caracterización molecular exhaustiva de pacientes con diferentes enfermedades hepáticas con estudios sobre vías clave y orientables que impulsan aspectos clave de la progresión y el resultado de la enfermedad de la hepatitis alcohólica (HA), como la inflamación, la lesión y la regeneración.
Proyecto 1: ("Subtipos moleculares para terapias dirigidas en la enfermedad hepática") identificará los impulsores moleculares y celulares de la enfermedad hepática para proporcionar una clasificación molecular mediante la secuenciación de ARN, enfoques cinómicos, metabolómicos y de biología de sistemas novedosos, y determinará los factores que contribuyen a los resultados desfavorables y la acumulación de células progenitoras asociadas.
Proyecto 2: ("Determinación de los factores clave de la progresión de la enfermedad") El objetivo del estudio es describir las características histológicas, clínicas y moleculares que harán que una enfermedad en particular evolucione de forma temprana a avanzada. Utilizaremos "ómicas" y sistemas novedosos, un enfoque biológico, así como técnicas clásicas de tinción de inmunohistoquímica e histología. También utilizaremos diferentes metodologías de imágenes, incluida la microscopía de imágenes de segunda generación armónica (SHIM) y la microscopía electrónica para describir e identificar patrones histológicos específicos.
Proyecto 3: construir un repositorio humano capaz de proporcionar una plataforma para desarrollar los proyectos 1 y 2.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Pennsylvania
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15213
- University of Pittsburgh Medical Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Método de muestreo
Población de estudio
- Esteatohepatitis alcohólica y enfermedad hepática alcohólica
- Enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH)
Descripción
Pacientes con hepatitis alcohólica:
Inclusión:
• Los pacientes con probable o posible episodio previo de HA se definirán siguiendo las pautas propuestas por el NIAAA.
Exclusión
- Enfermedad terminal con menos de 6 meses de esperanza de vida (p. hepatocelular avanzado
- carcinoma).
- Pacientes que están embarazadas o amamantando.
- Trombosis completa de la vena porta (TVP).
- Receptor de trasplante de hígado anterior
Pacientes con cirrosis por enfermedad hepática alcohólica sin HA con o sin episodio previo de descompensación.
Inclusión:
• Pacientes con diagnóstico de cirrosis por enfermedad hepática alcohólica según criterios clínicos y/o analíticos y/o radiológicos.
Exclusión
- Enfermedad terminal con menos de 6 meses de esperanza de vida (p. carcinoma hepatocelular avanzado).
- Pacientes que están embarazadas o amamantando.
- Trombosis completa de la vena porta
- Receptor de trasplante de hígado anterior
- Episodio actual de hepatitis alcohólica
Hepatopatía alcohólica con hepatopatía compensada nunca descompensada.
Inclusión:
- Pacientes diagnosticados con una prueba de identificación de trastornos por consumo de alcohol (AUDIT) puntuaciones totales de 8 o más O Pacientes con una puntuación inferior a 8 en la prueba AUDIT pero para quienes existe una alta sospecha de AUD actual o reciente (dentro de un año) según antecedentes médicos, antecedentes autoinformados de consumo excesivo de alcohol, estigmas de consumo de alcohol en el examen físico, anomalías químicas del hígado o afectación de órganos inducida por el alcohol distinta de la enfermedad hepática descompensada.
- Pacientes que admitan una ingesta persistente de alcohol superior a 40 g/día en mujeres y 60 g/día en hombres.
- Cualquier estadio de la enfermedad hepática: desde la simple elevación de transaminasas hasta cualquier puntuación METAVIR o Ishack evaluada mediante biopsia hepática o mediante cualquier puntuación de fibrosis no invasiva validada.
- También se incluirán pacientes sin valoración previa de fibrosis hepática en los que exista alta sospecha de enfermedad hepática según criterios clínicos y/o analíticos y/o radiológicos.
Exclusión
- Pacientes con antecedentes de enfermedad hepática avanzada descompensada (es decir, episodios de ictericia, ascitis, encefalopatía hepática, hemorragia por várices, síndrome hepatorrenal) o carcinoma hepatocelular conocido.
- Enfermedad terminal con menos de 6 meses de esperanza de vida (p. carcinoma hepatocelular avanzado).
- Pacientes que están embarazadas o amamantando.
Hígado graso no alcohólico (NAFL)
Inclusión:
• Pacientes con esteatosis comprobada por biopsia o esteatosis e inflamación lobulillar leve O Pacientes sin biopsia pero con alta sospecha de NAFL y con al menos tres de los siguientes 5 componentes del síndrome metabólico. (Circunferencia de la cintura ≥102/≥88 cm (40/35 pulgadas) para hombres/mujeres, presión arterial ≥130/85 mmHg o tratados por hipertensión, glucosa en ayunas 100 mg/dl (5,6 mmol/L) o tratados por diabetes tipo 2, suero triglicéridos (triacilgliceroles) >150 mg/dL (>1,7 mmol/L) si está disponible, colesterol HDL <40/50 mg/dl para hombres/mujeres (<1/<1,3 mmol/L) si está disponible)
Exclusión
- Enfermedad terminal con menos de 6 meses de esperanza de vida (p. carcinoma hepatocelular avanzado).
- Pacientes que están embarazadas o amamantando.
- Trombosis completa de la vena porta
- Ingesta de alcohol superior a 20 g/día.
- Ausencia de otros posibles diagnósticos (HCV y HBV negativos, ANA's < 1:160, ASMA <1:80)
Pacientes con EHNA temprana compensada.
Inclusión:
• Pacientes con NASH comprobada por biopsia y puntaje de fibrosis Metavir (o puntaje equivalente) de F0-F2 O Pacientes sin biopsia pero con alta sospecha de NASH, con al menos tres de los siguientes 5 componentes del síndrome metabólico y con un no invasivo validado puntuación de F0-F2. (Circunferencia de la cintura ≥102/≥88 cm (40/35 pulgadas) para hombres/mujeres, Presión arterial ≥130/85 mmHg o tratados por hipertensión, Glucosa en ayunas 100 mg/dl (5,6 mmol/L) o tratados por diabetes tipo 2, Triglicéridos séricos (triacilgliceroles) >150 mg/dL (>1,7 mmol/L) si está disponible, colesterol HDL <40/50 mg/dl para hombres/mujeres (<1/<1,3 mmol/L) si está disponible)
Exclusión
- Enfermedad terminal con menos de 6 meses de esperanza de vida (p. carcinoma hepatocelular avanzado).
- Pacientes que están embarazadas o amamantando.
- Trombosis completa de la vena porta.
- Ingesta de alcohol superior a 20 g/día.
- Ausencia de otros posibles diagnósticos (VHC y VHB negativos, ANA's < 1:160, ASMA <1:80).
- Enfermedades hepáticas descompensadas.
Pacientes con EHNA con fibrosis avanzada o cirrosis compensada o descompensada.
Inclusión:
• Pacientes con NASH comprobada por biopsia y una puntuación de fibrosis METAVIR (o puntuación equivalente) de F3-F4 O Pacientes sin una biopsia comprobada pero con alta sospecha de NASH, con al menos tres de los siguientes 5 componentes del síndrome metabólico y con una puntuación de prueba de fibrosis no invasiva de F2-F3. (Circunferencia de la cintura ≥102/≥88 cm (40/35 pulgadas) para hombres/mujeres, presión arterial ≥130/85 mmHg o tratados por hipertensión, glucosa en ayunas 100 mg/dl (5,6 mmol/L) o tratados por diabetes tipo 2, suero triglicéridos (triacilgliceroles) >150 mg/dL (>1,7 mmol/L) si está disponible, colesterol HDL <40/50 mg/dl para hombres/mujeres (<1/<1,3 mmol/L) si está disponible)
Exclusión
- Enfermedad terminal con menos de 6 meses de esperanza de vida (p. carcinoma hepatocelular avanzado).
- Pacientes que están embarazadas o amamantando.
- Trombosis completa de la vena porta.
- Ingesta de alcohol superior a 20 g/día.
- Ausencia de otros posibles diagnósticos (VHC y VHB negativos, ANA's < 1:160, ASMA < 1:80).
Enfermedad dual del hígado graso no alcohólico y enfermedad del hígado graso alcohólico (DAFLD) compensada o descompensada.
Inclusión:
- Pacientes diagnosticados con una prueba de identificación de trastornos por consumo de alcohol (AUDIT) puntuaciones totales de 8 o más o Pacientes con una puntuación inferior a 8 en la prueba AUDIT pero para quienes existe una alta sospecha de AUD actual o reciente (dentro de un año) según antecedentes médicos, antecedentes autoinformados de consumo excesivo de alcohol, estigmas de consumo de alcohol en el examen físico, anomalías químicas del hígado o afectación de órganos inducida por el alcohol distinta de la enfermedad hepática descompensada.
- Pacientes que admitan una ingesta persistente de alcohol superior a 40 g/día en mujeres y 60 g/día en hombres.
- Al menos tres de los siguientes 5 componentes del síndrome metabólico (circunferencia de la cintura ≥ 102/≥ 88 cm (40/35 pulgadas) para hombres/mujeres, presión arterial ≥ 130/85 mmHg o tratamiento por hipertensión, glucosa en ayunas 100 mg/dl (5,6 mmol /L) o diabetes tipo 2 tratada, triglicéridos séricos (triacilgliceroles)> 150 mg/dL (> 1,7 mmol/L), HDL <40/50mg/dl para hombres/mujeres (<1/<1,3 milimoles/L).)
- IMC≥30
- Cualquier estadio de la enfermedad hepática: desde la simple elevación de transaminasas hasta cualquier puntuación METAVIR o Ishack evaluada por biopsia hepática o por cualquier método no invasivo validado.
- También se incluirán pacientes sin valoración previa de fibrosis hepática en los que exista alta sospecha de enfermedad hepática según criterios clínicos y/o analíticos y/o radiológicos.
Exclusión
- Enfermedad terminal con menos de 6 meses de esperanza de vida (p. carcinoma hepatocelular avanzado).
- Pacientes que están embarazadas o amamantando.
- Trombosis completa de la vena porta.
- Ausencia de otros posibles diagnósticos (VHC y VHB negativos, ANA's < 1:160, ASMA < 1:80).
- Un episodio probable o posible de hepatitis alcohólica según la definición de las directrices del NIAAA.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
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Pacientes
Esteatohepatitis:
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Control de Enfermedades
Pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de hepatopatías colestásicas (colangitis biliar primaria o colangitis esclerosante primaria) o virus hepatotrópicos (virus de la hepatitis C o B), según las guías internacionales vigentes.
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Sujetos de control
Pacientes mayores de 18 años sin diagnóstico de enfermedad hepática que por cualquier otro motivo (es decir, candidatos a donante de hígado, pacientes con metástasis hepáticas que requieran cirugía, pacientes con cualquier tipo de tumor hepático benigno o CHC en un hígado sano). Paciente mayor de 18 años con trastorno por consumo de alcohol documentado en su historia clínica y sin evidencia de enfermedad hepática. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Subtipos moleculares para terapias dirigidas en enfermedades hepáticas
Periodo de tiempo: 5 años
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5 años
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Determinación de los impulsores clave de la progresión de la enfermedad.
Periodo de tiempo: 5-10 años
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5-10 años
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repositorio capaz de proporcionar un marco para los otros resultados
Periodo de tiempo: 2-10 años
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Desarrollar un banco de muestras biológicas compuesto por plasma, ADN y otras muestras biológicas obtenidas de pacientes con hepatitis alcohólica, control de enfermedad y controles sanos.
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2-10 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Jaideep Behari, MD, PhD, Associate Professor
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- STUDY19120198
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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