Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Комплексные подходы к идентификации молекулярных мишеней при заболеваниях печени (InLi)

2 ноября 2023 г. обновлено: Gavin Arteel, University of Pittsburgh

Обеспечить основу для успешных клинических испытаний новых мишеней для терапии заболеваний печени.

Выявить молекулярные и клеточные факторы, вызывающие заболевание печени, чтобы предоставить молекулярную классификацию и изучить детерминанты или ключевые факторы прогрессирования заболевания.

Пациенты, поступающие последовательно со стеатогепатитом (алкогольным или неалкогольным), будут включены в это исследование, где будут собираться ткани печени, кровь и стул для выявления и подтверждения факторов, связанных с диагнозом, тяжестью, гистологическими характеристиками, развитием декомпенсации, прогрессированием заболевания и выживание.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Подробное описание

В 2015 г. хронические заболевания печени были причиной примерно 2% смертности во всем мире, а в 2016 г. на цирроз и хронические заболевания печени приходилось 531,1 стандартизированных по возрасту лет жизни с поправкой на инвалидность (DALY) на 100 000 жителей (1, 2) Цирроз является ведущей причиной смерти во всем мире среди взрослых в возрасте от 50 до 70 лет. За последние несколько десятилетий были достигнуты значительные улучшения, смертность снизилась почти от всех болезней. Однако в США частота случаев алкогольного цирроза печени и цирроза гепатита С увеличилась на 79 и 75% соответственно с 1990 по 2016 год в отношении общего числа смертей (3). Эту тенденцию можно наблюдать и в других странах, таких как Великобритания, где стандартизированные показатели смертности выросли на 400% за последние 44 года. Это оказывает большое влияние на население трудоспособного возраста (18-65 лет)(4). Основными причинами цирроза печени являются вирусы гепатита В (ВГВ) и С (ВГС), а также алкогольная и неалкогольная жировая болезнь печени (АЛД и НАЖБП соответственно).

Большинство хронических заболеваний печени имеют бессимптомное течение вплоть до развития осложнений. Для пациентов с компенсированным заболеванием наличие значительного фиброза печени предсказывает декомпенсацию заболевания и раннюю смертность (5-8). Таким образом, диагностика на ранних стадиях является обязательной для предотвращения заболеваемости и смертности, связанных с печенью.

Цель этого проекта — создать основу для успешных клинических испытаний новых мишеней для терапии заболеваний печени. Группа «Интегрированные подходы к идентификации молекулярных мишеней при заболеваниях печени» (InLi) призвана восполнить этот пробел. Группа InLi будет состоять из междисциплинарной группы, включающей гепатологов, врачей-ученых, фундаментальных ученых и экспертов в области биоинформатики. Основная цель InLi — создать основу для успешных клинических испытаний новых мишеней для терапии алкогольного гепатита. Ядро биорепозитория человека будет включать в себя множество биологических образцов от пациентов с широким спектром заболеваний печени, а также здоровых людей из центра печени UPMC, а также обширную базу данных, которая включает эпидемиологические, диетические, антропометрические, аналитические, гистологические и клинические данные. .

Для обеспечения целостности и качества образцов будет использоваться общий протокол обработки, транспортировки и хранения тканей. Хранение данных, полученных от пациентов и биообразцов, будет облегчено с помощью системы сбора электронных данных исследований (REDCap) и будет соответствовать строгим мерам безопасности, включая шифрование, кодирование и ограниченный доступ к базе данных.

Разработка новых целевых методов лечения большинства заболеваний печени, но особенно стеатогепатита, является одной из наиболее насущных потребностей в клинической гепатологии. Для достижения этой цели требуется большая междисциплинарная сеть. InLI координирует междисциплинарную группу, состоящую из клиницистов, врачей-ученых, фундаментальных ученых и экспертов в области биоинформатики. Всеобъемлющая гипотеза InLi состоит в том, что наиболее рациональный способ обеспечить полезную основу для будущих клинических испытаний заболеваний печени состоит из (i) определения ключевых факторов патологического процесса, (ii) классификации молекулярных профилей и подтипов конкретной печени. заболевания в рамках каждой патологии и (iii) идентификация «лекарственных» мишеней на основе как ключевых факторов, так и молекулярной классификации.

Ядро биорепозитория человека будет генерировать большую коллекцию образцов от пациентов с различными заболеваниями печени (например, вирусные заболевания печени, стеатогепатит и холестаз). Для каждого заболевания мы рассмотрим ряд фенотипов с упором на ранние, промежуточные и поздние стадии заболевания и для каждой этиологии. Кроме того, мы также включим образцы контрольных пациентов. Мы также создадим всеобъемлющую базу данных, которая послужит основой для предлагаемых трансляционных исследований и станет ценным активом для более широкого научного сообщества.

Два научных проекта будут сочетать в себе тщательную молекулярную характеристику пациентов с различными заболеваниями печени с исследованиями ключевых и целевых путей, которые определяют ключевые аспекты прогрессирования и исхода алкогольного гепатита (АГ), такие как воспаление, повреждение и регенерация.

Проект 1: («Молекулярные подтипы для таргетной терапии при заболеваниях печени») определит молекулярные и клеточные факторы заболевания печени, чтобы обеспечить молекулярную классификацию с использованием секвенирования РНК, киномных, метаболомных и новых подходов системной биологии, а также определить факторы, способствующие неблагоприятным исходам и ассоциированное накопление клеток-предшественников.

Проект 2: («Определение ключевых факторов прогрессирования заболевания») Целью исследования является описание гистологических, клинических и молекулярных характеристик, которые заставят конкретное заболевание эволюционировать от ранней формы к запущенной. Мы будем использовать «омики» и новые системы, биологический подход, а также классическую иммуногистохимию и технику гистологического окрашивания. Мы также будем использовать различные методологии визуализации, включая микроскопию генерации изображений второй гармоники (SHIM) и электронную микроскопию, для описания и выявления конкретных гистологических паттернов.

Проект 3: Создайте репозиторий Human, способный предоставить платформу для разработки проектов 1 и 2.

Тип исследования

Наблюдательный

Регистрация (Действительный)

155

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Соединенные Штаты
- Pennsylvania
  - Pittsburgh, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 15213
    - University of Pittsburgh Medical Center

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 75 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Да

Метод выборки

Невероятностная выборка

Исследуемая популяция

Алкогольный стеатогепатит и алкогольная болезнь печени
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ)

Описание

Больные алкогольным гепатитом:

Включение:
• Пациенты с предшествующим вероятным или возможным эпизодом АГ будут определяться в соответствии с рекомендациями, предложенными NIAAA.
Исключение
- Неизлечимое заболевание с ожидаемой продолжительностью жизни менее 6 месяцев (например, расширенный гепатоцеллюлярный
- карцинома).
- Пациенты, которые беременны или кормят грудью.
- Полный тромбоз воротной вены (ТВВ).
- Предыдущий реципиент трансплантации печени

Пациенты с циррозом вследствие алкогольного поражения печени без АГ с предшествующим эпизодом декомпенсации или без него.

Включение:
• Пациенты с диагнозом цирроз печени вследствие алкогольного заболевания печени согласно клиническим и/или аналитическим и/или рентгенологическим критериям.
Исключение
- Неизлечимое заболевание с ожидаемой продолжительностью жизни менее 6 месяцев (например, развитая гепатоцеллюлярная карцинома).
- Пациенты, которые беременны или кормят грудью.
- Полный тромбоз воротной вены
- Предыдущий реципиент трансплантации печени
- Текущий эпизод алкогольного гепатита

Алкогольная болезнь печени с компенсированным никогда не декомпенсированным поражением печени.

Включение:
- Пациенты с диагнозом теста идентификации расстройств, связанных с употреблением алкоголя (AUDIT), с общей суммой баллов 8 или более ИЛИ Пациенты с баллом ниже 8 в тесте AUDIT, но у которых есть высокие подозрения на текущий или недавний (в течение одного года) AUD на основании история болезни, самосообщение о чрезмерном употреблении алкоголя в анамнезе, стигматы употребления алкоголя при медицинском осмотре, аномалии биохимии печени или индуцированное алкоголем поражение органов, отличное от декомпенсированного заболевания печени.
- Пациенты, которые признаются в постоянном употреблении алкоголя более 40 г/сутки для женщин и 60 г/сутки для мужчин.
- Любая стадия заболевания печени: от простого повышения уровня трансаминаз до любой оценки по шкале METAVIR или Ishack с помощью биопсии печени или любой подтвержденной неинвазивной шкалы фиброза.
- Также будут включены пациенты без ранее существовавшей оценки фиброза печени, у которых имеются высокие подозрения на заболевание печени в соответствии с клиническими и/или аналитическими и/или рентгенологическими критериями.
Исключение
- Пациенты с декомпенсированным прогрессирующим заболеванием печени в анамнезе (т. эпизоды желтухи, асцит, печеночная энцефалопатия, варикозное кровотечение, гепаторенальный синдром) или известная гепатоцеллюлярная карцинома.
- Неизлечимое заболевание с ожидаемой продолжительностью жизни менее 6 месяцев (например, развитая гепатоцеллюлярная карцинома).
- Пациенты, которые беременны или кормят грудью.

Безалкогольная жировая дистрофия печени (NAFL)

Включение:
• Пациенты со стеатозом, подтвержденным биопсией, или со стеатозом и легким лобулярным воспалением ИЛИ Пациенты без биопсии, но с высоким подозрением на НАФЛ и наличием не менее трех из следующих 5 компонентов метаболического синдрома. (Окружность талии ≥102/≥88 см (40/35 дюймов) для мужчин/женщин, артериальное давление ≥130/85 мм рт. ст. или лечение гипертонии, глюкоза натощак 100 мг/дл (5,6 ммоль/л) или лечение диабета 2 типа, сыворотка триглицериды (триацилглицеролы)> 150 мг/дл (> 1,7 ммоль/л), если доступно, холестерин ЛПВП <40/50 мг/дл для мужчин/женщин (<1/<1,3 ммоль/л) при наличии)
Исключение
- Неизлечимое заболевание с ожидаемой продолжительностью жизни менее 6 месяцев (например, развитая гепатоцеллюлярная карцинома).
- Пациенты, которые беременны или кормят грудью.
- Полный тромбоз воротной вены
- Употребление алкоголя более 20 г/сутки.
- Отсутствие других возможных диагнозов (HCV и HBV отрицательный, ANA < 1:160, ASMA < 1:80)

Пациенты с компенсированным ранним НАСГ.

Включение:
• Пациенты с подтвержденным биопсией НАСГ и шкалой фиброза Metavir (или эквивалентной оценкой) F0-F2 ИЛИ Пациенты без биопсии, но с высокой степенью подозрения на НАСГ, по крайней мере с тремя из следующих 5 компонентов метаболического синдрома и с подтвержденным неинвазивным оценка F0-F2. (Окружность талии ≥102/≥88 см (40/35 дюймов) для мужчин/женщин, артериальное давление ≥130/85 мм рт. ст. или лечение гипертонии, глюкоза натощак 100 мг/дл (5,6 ммоль/л) или лечение диабета 2 типа, триглицерид сыворотки (триацилглицерины) >150 мг/дл (>1,7 ммоль/л), если доступно, холестерин ЛПВП <40/50 мг/дл для мужчин/женщин (<1/<1,3 ммоль/л) при наличии)
Исключение
- Неизлечимое заболевание с ожидаемой продолжительностью жизни менее 6 месяцев (например, развитая гепатоцеллюлярная карцинома).
- Пациенты, которые беременны или кормят грудью.
- Полный тромбоз воротной вены.
- Употребление алкоголя более 20 г/сутки.
- Отсутствие других возможных диагнозов (HCV и HBV отрицательный, ANA < 1:160, ASMA < 1:80).
- Декомпенсированные заболевания печени.

У больных с НАСГ прогрессирует фиброз или компенсированный или декомпенсированный цирроз печени.

Включение:
• Пациенты с подтвержденным биопсией НАСГ и оценкой фиброза по шкале METAVIR (или эквивалентной оценкой) F3-F4 ИЛИ Пациенты без подтвержденного биопсией, но с высокой степенью подозрения на НАСГ, по крайней мере с тремя из следующих 5 компонентов метаболического синдрома и с подтвержденным неинвазивный тест на фиброз F2-F3. (Окружность талии ≥102/≥88 см (40/35 дюймов) для мужчин/женщин, артериальное давление ≥130/85 мм рт. ст. или лечение гипертонии, глюкоза натощак 100 мг/дл (5,6 ммоль/л) или лечение диабета 2 типа, сыворотка триглицериды (триацилглицеролы)> 150 мг/дл (> 1,7 ммоль/л), если доступно, холестерин ЛПВП <40/50 мг/дл для мужчин/женщин (<1/<1,3 ммоль/л) при наличии)
Исключение
- Неизлечимое заболевание с ожидаемой продолжительностью жизни менее 6 месяцев (например, развитая гепатоцеллюлярная карцинома).
- Пациенты, которые беременны или кормят грудью.
- Полный тромбоз воротной вены.
- Употребление алкоголя более 20 г/сутки.
- Отсутствие других возможных диагнозов (HCV и HBV отрицательные, ANA < 1:160, ASMA < 1:80).

Двойная неалкогольная жировая болезнь печени и алкогольная жировая болезнь печени (DAFLD) с компенсацией или декомпенсацией.

Включение:
- Пациенты с диагнозом теста идентификации расстройств, связанных с употреблением алкоголя (AUDIT), с общей суммой баллов 8 или более или Пациенты с оценкой ниже 8 баллов в тесте AUDIT, но у которых есть высокие подозрения на текущий или недавний (в течение одного года) AUD на основании история болезни, самосообщение о чрезмерном употреблении алкоголя в анамнезе, стигматы употребления алкоголя при медицинском осмотре, аномалии биохимии печени или индуцированное алкоголем поражение органов, отличное от декомпенсированного заболевания печени.
- Пациенты, которые признаются в постоянном употреблении алкоголя более 40 г/сутки для женщин и 60 г/сутки для мужчин.
- Не менее трех из следующих 5 компонентов метаболического синдрома (окружность талии ≥102/≥88 см (40/35 дюймов) для мужчин/женщин, артериальное давление ≥130/85 мм рт. /л) или леченный сахарный диабет 2 типа, триглицериды сыворотки (триацилглицеролы) >150 мг/дл (>1,7 ммоль/л), ЛПВП <40/50 мг/дл для мужчин/женщин (<1/<1,3 ммоль/л).)
- ИМТ≥30
- Любая стадия заболевания печени: от простого повышения уровня трансаминаз до любой оценки по шкале METAVIR или Ishack с помощью биопсии печени или любых проверенных неинвазивных методов.
- Также будут включены пациенты без ранее существовавшей оценки фиброза печени, у которых имеются высокие подозрения на заболевание печени в соответствии с клиническими и/или аналитическими и/или рентгенологическими критериями.
Исключение
- Неизлечимое заболевание с ожидаемой продолжительностью жизни менее 6 месяцев (например, развитая гепатоцеллюлярная карцинома).
- Пациенты, которые беременны или кормят грудью.
- Полный тромбоз воротной вены.
- Отсутствие других возможных диагнозов (HCV и HBV отрицательные, ANA < 1:160, ASMA < 1:80).
- Вероятный или возможный эпизод алкогольного гепатита в соответствии с рекомендациями NIAAA.

Учебный план

В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

Количество групп / когорт

Когорты и вмешательства

Группа / когорта
Пациенты Стеатогепатит: Алкогольный стеатогепатит и алкогольная болезнь печени Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ)
Борьба с болезнями Пациенты 18 лет и старше с диагнозом холестатического заболевания печени (первичный билиарный холангит или первичный склерозирующий холангит) или гепатотропного вируса (вирус гепатита С или В) в соответствии с действующими международными рекомендациями.
Субъекты управления Пациенты старше 18 лет без диагноза заболевания печени или по какой-либо другой причине (например, кандидаты в доноры печени, пациенты с метастазами в печень, требующие хирургического вмешательства, пациенты с любым типом доброкачественной опухоли печени или ГЦР в здоровой печени). Пациент старше 18 лет с документально подтвержденным расстройством, связанным с употреблением алкоголя, в истории болезни и без каких-либо признаков заболевания печени.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата	Мера Описание	Временное ограничение
Молекулярные подтипы для таргетной терапии заболеваний печени Временное ограничение: 5 лет	Генерация согласованных неинвазивных молекулярных следов тяжести и прогноза заболевания: клетки плазмы и периферической крови из групп пациентов с различным прогнозом заболевания будут проанализированы с помощью высокопроизводительной протеомики (масс-спектрометрия и идентификация, опосредованная аптамерами) и секвенирования РНК отдельных клеток, соответственно. Данные будут объединены с секвенированием РНК печени для обнаружения соответствующих отпечатков пальцев печени в плазме. Механизмы протоковой реакции и дедифференцировки гепатоцитов будут изучаться с помощью микродиссекции и регионально-специфического секвенирования РНК. Механизмы дедифференцировки гепатоцитов будут оцениваться с использованием чипа метилирующих гранул и иммунопреципитации хроматина в сочетании с секвенированием ДНК (ChIP-seq) гистоновых меток, связанных с активацией, усилением, отравлением и подавлением экспрессии генов.	5 лет
Определение ключевых факторов прогрессирования заболевания Временное ограничение: 5-10 лет	Описать и идентифицировать гистологические паттерны на каждой фазе заболевания (с использованием методов визуализации, включая визуализирующую микроскопию второй гармоники и электронную микроскопию, а также классические методы ИГХ) Для количественной оценки и сравнения степени стеатоза и фиброза печени, оцениваемой с помощью неинвазивных методов, таких как FibroScan® (параметр контролируемого затухания CAP), в разных когортах пациентов и на разных стадиях заболевания в рамках одного и того же фенотипа пациента. Выявить основные генетические. психосоциальные факторы и факторы окружающей среды, влияющие на развитие выраженного фиброза печени у пациентов с известным или подозреваемым чрезмерным употреблением алкоголя. Через ДНК	5-10 лет
репозиторий, способный обеспечить основу для других результатов Временное ограничение: 2-10 лет	Разработать банк биологических образцов, состоящий из плазмы, ДНК и других биологических образцов, полученных от пациентов с алкогольным гепатитом, контроля заболевания и контрольной группы здоровых людей.	2-10 лет

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

University of Pittsburgh

Следователи

Главный следователь: Jaideep Behari, MD, PhD, Associate Professor

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

13 июня 2019 г.

Первичное завершение (Действительный)

12 апреля 2023 г.

Завершение исследования (Действительный)

12 апреля 2023 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

5 апреля 2019 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

12 апреля 2019 г.

Первый опубликованный (Действительный)

16 апреля 2019 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

7 ноября 2023 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

2 ноября 2023 г.

Последняя проверка

1 ноября 2023 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

STUDY19120198

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .