Integroidut lähestymistavat molekyylikohteiden tunnistamiseen maksasairaudessa (InLi)
Tarjoaa puitteet onnistuneille kliinisille tutkimuksille, joissa testataan uusia kohteita maksasairauden hoitoon.
Tunnistaa maksasairauden molekyyli- ja solutekijät molekyylien luokittelun aikaansaamiseksi ja taudin etenemisen taustatekijöiden tai avaintekijöiden tutkimiseksi.
Peräkkäiset steatohepatiittia sairastavat (alkoholipitoiset tai alkoholittomat) potilaat otetaan mukaan tähän tutkimukseen, jossa kerätään maksakudosta, verta ja ulostetta diagnoosiin, vaikeusasteeseen, histologisiin ominaisuuksiin, dekompensaatioiden kehittymiseen, sairauden etenemiseen ja eloonjääminen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Vuonna 2015 krooniset maksasairaudet aiheuttivat noin 2 % maailmanlaajuisesta kuolleisuudesta, ja vuonna 2016 maksakirroosi ja krooniset maksasairaudet muodostivat 531,1 ikävakioitunutta DALY:tä / 100 000 asukasta. 2) Kirroosi on johtava kuolinsyy maailmanlaajuisesti 50–70-vuotiailla aikuisilla. Viime vuosikymmeninä on tehty valtavia parannuksia, kuolleisuus on laskenut lähes kaikkiin sairauksiin. Kuitenkin Yhdysvalloissa alkoholikirroosin ja HCV-kirroosin esiintyvyys on lisääntynyt, vastaavasti 79 ja 75 prosenttia, vuodesta 1990 vuoteen 2016 verrattuna kuolemien kokonaismäärään (3). Tämä suuntaus on havaittavissa myös muissa maissa, kuten Yhdistyneessä kuningaskunnassa, jossa standardoidut kuolleisuusluvut ovat nousseet 400 % viimeisten 44 vuoden aikana. Tällä on suuri vaikutus työikäiseen väestöön (18–65-vuotiaat)(4). Tärkeimmät maksakirroosin syyt ovat hepatiitti B -virus (HBV) ja C (HCV) sekä alkoholista ja alkoholittomasta rasvamaksasairaudesta (ALD ja NAFLD, vastaavasti).
Useimmilla kroonisilla maksasairaudilla on hiljainen kulku komplikaatioiden kehittymiseen asti. Potilaille, joilla on kompensoitunut sairaus, merkittävän maksafibroosin esiintyminen ennustaa dekompensoitua sairautta ja varhaista kuolleisuutta.(5-8) Siksi diagnoosi varhaisessa vaiheessa on pakollista maksaan liittyvän sairastuvuuden ja kuolleisuuden estämiseksi.
Tämän projektin tavoitteena on tarjota puitteet onnistuneille kliinisille tutkimuksille, joissa testataan uusia kohteita maksasairauden hoitoon. "Integroidut lähestymistavat molekyylikohteiden tunnistamiseen maksasairaudessa" (InLi) -ryhmän tarkoituksena on täyttää tämä aukko. InLi-ryhmä muodostuu monitieteisestä ryhmästä, johon kuuluu hepatologeja, lääkäri-tieteilijöitä, perustieteilijöitä ja bioinformatiikan asiantuntijoita. InLi:n päätavoite on tarjota puitteet onnistuneille kliinisille tutkimuksille, joissa testataan uusia kohteita alkoholihepatiitin hoitoon. Human Biorepository Core sisältää erilaisia biologisia näytteitä potilailta, joilla on monenlaisia maksasairauksia, sekä terveitä kontrolleja UPMC-maksakeskuksesta sekä kattavan tietokannan, joka sisältää epidemiologisia, ravitsemus-, antropometrisiä, analyyttisiä, histologisia ja kliinisiä tietoja. .
Kudosten käsittelyssä, kuljetuksessa ja varastoinnissa käytetään yhteistä protokollaa näytteiden eheyden ja laadun varmistamiseksi. Potilaista ja bionäytteistä tuotettujen tietojen tallentamista helpotetaan Research Electronic Data Capture (REDCap) -järjestelmän avulla, ja siinä noudatetaan tiukkoja turvatoimia, mukaan lukien salaus, koodaus ja rajoitettu pääsy tietokantaan.
Uusien kohdennettujen hoitojen kehittäminen useimpiin maksasairauksiin, mutta erityisesti steatohepatiittiin, joka on yksi kliinisen hepatologian kiireellisimmistä tarpeista. Tämän tavoitteen saavuttamiseksi tarvitaan laaja monitieteinen verkosto. InLI koordinoi monitieteistä ryhmää, joka koostuu kliinikoista, lääkäreistä-tieteilijöistä, perustieteilijöistä ja bioinformatiikan asiantuntijoista. InLi:n yleishypoteesi on, että järkevin tapa tarjota käyttökelpoinen kehys tuleville maksasairauden kliinisille tutkimuksille on (i) sairausprosessin avaintekijöiden määrittäminen, (ii) spesifisen maksan molekyyliprofiilien ja alatyyppien luokittelu. sairaudet jokaisessa patologiassa ja (iii) "lääkettävien" kohteiden tunnistaminen sekä avaintekijöiden että molekyyliluokituksen perusteella.
Human Biorepository Core tuottaa suuren kokoelman näytteitä potilailta, joilla on erilaisia maksasairauksia (esim. virus, steatohepatiitti ja kolestaasi maksasairaus). Kunkin taudin osalta tarkastelemme erilaisia fenotyyppejä, jotka keskittyvät taudin varhaisiin, keskivaiheisiin ja myöhäisiin vaiheisiin ja jokaiseen etiologiaan. Lisäksi otamme mukaan myös näytteitä kontrollipotilailta. Rakennamme myös kattavan tietokannan, joka toimii pohjana ehdotetuille translaatiotutkimuksille ja on arvokas voimavara laajemmalle tiedeyhteisölle.
Näissä kahdessa tieteellisessä hankkeessa yhdistetään eri maksasairautta sairastavien potilaiden perusteellinen molekulaarinen karakterisointi tutkimuksiin avain- ja kohdennetuista reiteistä, jotka ohjaavat alkoholihepatiitti (AH) -taudin etenemisen ja lopputuloksen avaintekijöitä, kuten tulehdusta, vammoja ja regeneraatiota.
Projekti 1: ("Molekulaariset alatyypit kohdennettuihin hoitoihin maksasairaudessa") tunnistaa maksasairauden molekyyli- ja solutekijät, jotta saadaan aikaan molekyyliluokitus käyttämällä RNA-sekvensointia, kinomista, metabolomista ja uusia systeemibiologian lähestymistapoja ja määritetään epäsuotuisten tulosten aiheuttajat ja siihen liittyvä progenitorisolujen kerääntyminen.
Projekti 2: ("Sairauden etenemisen avaintekijöiden määrittäminen") Tutkimuksen tavoitteena on kuvata histologisia, kliinisiä ja molekyyliominaisuuksia, jotka saavat tietyn taudin kehittymään varhaisesta kehittyneeseen muotoon. Käytämme "omikkia" ja uusia järjestelmiä, biologista lähestymistapaa sekä klassisia immunohistokemian ja histologian värjäystekniikoita. Käytämme myös erilaisia kuvantamismenetelmiä, mukaan lukien toisen harmonisen sukupolven kuvantamismikroskopia (SHIM) ja elektroninen mikroskopia, kuvaamaan ja tunnistamaan tiettyjä histologisia kuvioita.
Projekti 3: Rakenna ihmisvarasto, joka pystyy tarjoamaan alustan hankkeiden 1 ja 2 kehittämiseen.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Yhdysvallat, 15213
- University of Pittsburgh Medical Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
- Alkoholinen steatohepatiitti ja alkoholin aiheuttama maksasairaus
- Alkoholiton rasvamaksatauti (NAFLD) ja alkoholiton steatohepatiitti (NASH)
Kuvaus
Alkoholihepatiittia sairastavat potilaat:
Sisällytä:
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut todennäköinen tai mahdollinen AH-jakso, määritellään NIAAA:n ehdottamien ohjeiden mukaisesti.
Poissulkeminen
- Terminaalinen sairaus, jonka elinajanodote on alle 6 kuukautta (esim. pitkälle edennyt hepatosellulaarinen
- karsinooma).
- Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät.
- Täydellinen porttilaskimotromboosi (PVT).
- Edellinen maksansiirron saaja
Potilaat, joilla on alkoholiin liittyvän maksasairauden aiheuttama kirroosi ilman AH:ta ja joilla on aiempi dekompensaatiojakso tai ei.
Sisällytä:
• Potilaat, joilla on kliinisten ja/tai analyyttisten ja/tai radiologisten kriteerien mukaan diagnosoitu kirroosi alkoholiin liittyvästä maksasairaudesta.
Poissulkeminen
- Terminaalinen sairaus, jonka elinajanodote on alle 6 kuukautta (esim. pitkälle edennyt hepatosellulaarinen syöpä).
- Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät.
- Täydellinen porttilaskimotromboosi
- Edellinen maksansiirron saaja
- Nykyinen alkoholihepatiittijakso
Alkoholinen maksasairaus, johon liittyy kompensoitunut, ei koskaan dekompensoitunut maksasairaus.
Sisällytä:
- Potilaat, joilla on diagnosoitu alkoholinkäyttöhäiriöiden tunnistustesti (AUDIT) yhteensä 8 tai enemmän TAI Potilaat, joiden pistemäärä on alle 8 AUDIT-testissä, mutta joilla on suuri epäilys nykyisestä tai äskettäin (vuoden sisällä) AUD:sta. sairaushistoria, itse raportoitu liiallinen alkoholinkäyttö, alkoholin käytön leimaus fyysisessä tarkastuksessa, maksan kemialliset poikkeavuudet tai alkoholin aiheuttama muu elinhäiriö kuin dekompensoitunut maksasairaus.
- Potilaat, jotka myöntävät juoneensa jatkuvasti alkoholia yli 40 g/vrk naisilla ja 60 g/vrk miehillä.
- Mikä tahansa maksasairauden vaihe: yksinkertaisesta transaminaasiarvojen noususta mihin tahansa METAVIR- tai Ishack-pisteisiin, jotka arvioidaan maksabiopsialla tai millä tahansa validoidulla ei-invasiivisella fibroosipisteellä.
- Mukaan otetaan myös potilaat, joilla ei ole aiempaa maksafibroosiarviointia ja joilla on kliinisten ja/tai analyyttisten ja/tai radiologisten kriteerien perusteella suuri epäilys maksasairaudesta.
Poissulkeminen
- Potilaat, joilla on aiemmin ollut dekompensoitunut pitkälle edennyt maksasairaus (esim. keltaisuusjaksot, askites, hepaattinen enkefalopatia, suonikohjujen verenvuoto, hepatorenaalinen oireyhtymä) tai tunnettu hepatosellulaarinen karsinooma.
- Terminaalinen sairaus, jonka elinajanodote on alle 6 kuukautta (esim. pitkälle edennyt hepatosellulaarinen syöpä).
- Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät.
Alkoholiton rasvamaksa (NAFL)
Sisällytä:
• Potilaat, joilla on biopsialla todettu steatoosi tai steatoosi ja lievä lobulaarinen tulehdus TAI potilaat, joilla ei ole biopsiaa, mutta joilla on suuri epäilys NAFL:stä ja joilla on vähintään kolme metabolisen oireyhtymän viidestä seuraavasta komponentista. (Vyötärönympärys ≥102/≥88 cm (40/35 tuumaa) miehillä/naisilla, Valtimopaine ≥130/85 mmHg tai hoidettu verenpaineesta, Paastoglukoosi 100mg/dl (5,6mmol/l) tai hoidettu tyypin 2 diabetekselle, Seerumi triglyseridit (triasyyliglyserolit)> 150 mg/dl (> 1,7 mmol/l), jos saatavilla, HDL-kolesteroli <40/50 mg/dl miehillä/naisilla (<1/<1,3) mmol/L) jos saatavilla)
Poissulkeminen
- Terminaalinen sairaus, jonka elinajanodote on alle 6 kuukautta (esim. pitkälle edennyt hepatosellulaarinen syöpä).
- Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät.
- Täydellinen porttilaskimotromboosi
- Alkoholin saanti yli 20g/vrk.
- Muiden mahdollisten diagnoosien puuttuminen (HCV ja HBV negatiivinen, ANA:t < 1:160, ASMA <1:80)
Potilaat, joilla on kompensoitu varhainen NASH.
Sisällytä:
• Potilaat, joiden biopsialla on todistettu NASH- ja Metavir-fibroosipistemäärä (tai vastaava pistemäärä) F0-F2 TAI Potilaat, joilla ei ole biopsiaa, mutta joilla on suuri NASH-epäily, joilla on vähintään kolme metabolisen oireyhtymän viidestä seuraavasta osatekijästä ja joilla on validoitu ei-invasiivinen pisteet F0-F2. (vyötärön ympärysmitta ≥102/≥88 cm (40/35 tuumaa) miehillä/naisilla, Valtimopaine ≥130/85mmHg tai hoidettu verenpaineesta, Paastoglukoosi 100mg/dl (5,6mmol/l) tai hoidettu tyypin 2 diabetekselle, Seerumin triglyserididiabetes (triasyyliglyserolit) >150mg/dl (>1.7mmol/l), jos saatavilla, HDL-kolesteroli <40/50mg/dl miehillä/naisilla (<1/<1.3) mmol/L) jos saatavilla)
Poissulkeminen
- Terminaalinen sairaus, jonka elinajanodote on alle 6 kuukautta (esim. pitkälle edennyt hepatosellulaarinen syöpä).
- Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät.
- Täydellinen porttilaskimotromboosi.
- Alkoholin saanti yli 20g/vrk.
- Muiden mahdollisten diagnoosien puuttuminen (HCV ja HBV negatiivinen, ANA:t < 1:160, ASMA <1:80).
- Dekompensoituneet maksasairaudet.
Potilaat, joilla on NASH, etenevät fibroosin tai kirroosin kompensoituneena tai dekompensoituneena.
Sisällytä:
• Potilaat, joilla on biopsialla todistettu NASH ja METAVIR-fibroosipistemäärä (tai vastaava pistemäärä) F3-F4 TAI Potilaat, joilla ei ole osoitettu biopsiaa, mutta joilla on suuri epäilys NASH:sta, joilla on vähintään kolme metabolisen oireyhtymän viidestä seuraavasta komponentista ja joilla on validoitu noninvasiivisen fibroosin testipisteet F2-F3. (Vyötärönympärys ≥102/≥88 cm (40/35 tuumaa) miehillä/naisilla, Valtimopaine ≥130/85 mmHg tai hoidettu verenpaineesta, Paastoglukoosi 100mg/dl (5,6mmol/l) tai hoidettu tyypin 2 diabetekselle, Seerumi triglyseridit (triasyyliglyserolit)> 150 mg/dl (> 1,7 mmol/l), jos saatavilla, HDL-kolesteroli <40/50 mg/dl miehillä/naisilla (<1/<1,3) mmol/L) jos saatavilla)
Poissulkeminen
- Terminaalinen sairaus, jonka elinajanodote on alle 6 kuukautta (esim. pitkälle edennyt hepatosellulaarinen syöpä).
- Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät.
- Täydellinen porttilaskimotromboosi.
- Alkoholin saanti yli 20g/vrk.
- Muiden mahdollisten diagnoosien puuttuminen (HCV ja HBV negatiivinen, ANA:t < 1:160, ASMA < 1:80).
Kaksoisalkoholiton rasvamaksatauti ja alkoholiton rasvamaksatauti (DAFLD) kompensoituina tai dekompensoituina.
Sisällytä:
- Potilaat, joilla on diagnosoitu alkoholinkäyttöhäiriöiden tunnistustesti (AUDIT) kokonaispistemääräksi 8 tai enemmän tai potilaat, joiden pistemäärä on alle 8 AUDIT-testissä, mutta joilla on suuri epäilys nykyisestä tai äskettäin (vuoden sisällä) AUD:sta. sairaushistoria, itse raportoitu liiallinen alkoholinkäyttö, alkoholin käytön leimaus fyysisessä tarkastuksessa, maksan kemialliset poikkeavuudet tai alkoholin aiheuttama muu elinhäiriö kuin dekompensoitunut maksasairaus.
- Potilaat, jotka myöntävät juoneensa jatkuvasti alkoholia yli 40 g/vrk naisilla ja 60 g/vrk miehillä.
- Ainakin kolme seuraavasta metabolisen oireyhtymän viidestä osatekijästä (vyötärön ympärysmitta ≥102/≥88 cm (40/35 tuumaa) miehillä/naisilla, valtimopaine ≥130/85 mmHg tai verenpainetaudin hoitoon, paastoglukoosi 100mg/dl (5,6mmol) /L) tai hoidettu tyypin 2 diabetes, seerumin triglyseridit (triasyyliglyserolit) > 150 mg/dl (> 1,7 mmol/l), HDL <40/50mg/dl miehillä/naisilla (<1/<1,3 mmol/l).
- BMI≥30
- Mikä tahansa maksasairauden vaihe: yksinkertaisesta transaminaasiarvojen noususta mihin tahansa METAVIR- tai Ishack-pisteisiin, jotka arvioidaan maksabiopsialla tai millä tahansa validoidulla ei-invasiivisella menetelmällä.
- Mukaan otetaan myös potilaat, joilla ei ole aiempaa maksafibroosiarviointia ja joilla on kliinisten ja/tai analyyttisten ja/tai radiologisten kriteerien perusteella suuri epäilys maksasairaudesta.
Poissulkeminen
- Terminaalinen sairaus, jonka elinajanodote on alle 6 kuukautta (esim. pitkälle edennyt hepatosellulaarinen syöpä).
- Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät.
- Täydellinen porttilaskimotromboosi.
- Muiden mahdollisten diagnoosien puuttuminen (HCV ja HBV negatiivinen, ANA:t < 1:160, ASMA < 1:80).
- Todennäköinen tai mahdollinen alkoholihepatiitin episodi NIAAA:n ohjeiden mukaisesti.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
|---|
|
Potilaat
Steatohepatiitti:
|
|
Taudin torjunta
Yli 18-vuotiaat potilaat, joilla on diagnosoitu kolestaattinen maksasairaus (primaarinen biliaarinen kolangiitti tai primaarinen sklerosoiva kolangiitti) tai hepatotrooppinen virus (hepatiitti C- tai B-virus) nykyisten kansainvälisten ohjeiden mukaan.
|
|
Kontrollikohteet
Yli 18-vuotiaat potilaat, joilla ei ole diagnosoitu maksasairaus jostain muusta syystä (eli ehdokas maksan luovuttajaksi, potilaat, joilla on leikkausta vaativia etäpesäkkeitä maksassa, potilaat, joilla on minkä tahansa tyyppinen hyvänlaatuinen maksakasvain tai HCC terveessä maksassa). Yli 18-vuotias potilas, jonka kliinisissä tiedoissa on dokumentoitu alkoholin käyttöhäiriö ja jolla ei ole näyttöä maksasairaudesta. |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Molekyylialatyypit kohdennettuihin hoitoihin maksasairaudessa
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
|
5 vuotta
|
|
Taudin etenemisen tärkeimpien tekijöiden määrittäminen
Aikaikkuna: 5-10 vuotta
|
|
5-10 vuotta
|
|
tietovarasto, joka pystyy tarjoamaan puitteet muille tuloksille
Aikaikkuna: 2-10 vuotta
|
Kehittää bionäytepankki, joka koostuu plasmasta, DNA:sta ja muista biologisista näytteistä, jotka on saatu potilailta, joilla on alkoholihepatiitti, kontrollitauti ja terveet kontrollit
|
2-10 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Jaideep Behari, MD, PhD, Associate Professor
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- STUDY19120198
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .