Integrerte tilnærminger for å identifisere molekylære mål ved leversykdom (InLi)
Å gi et rammeverk for vellykkede kliniske studier som tester nye mål for terapi ved leversykdom.
Å identifisere molekylære og cellulære drivere for leversykdom for å gi en molekylær klassifisering og studere determinantene eller nøkkeldriverne for sykdomsprogresjon.
Påfølgende pasienter innlagt med steatohepatitt (alkoholisk eller ikke-alkoholisk) vil bli registrert i denne studien hvor levervev, blod og avføring vil bli samlet inn for å oppdage og validere faktorer assosiert med diagnose, alvorlighetsgrad, histologiske egenskaper, utvikling av dekompensasjoner, sykdomsprogresjon og overlevelse.
Studieoversikt
Status
Detaljert beskrivelse
I 2015 var kroniske leversykdommer ansvarlige for omtrent 2 % av verdensomspennende dødelighet, og i 2016 utgjorde skrumplever og kroniske leversykdommer 531,1 aldersstandardiserte, Disability Adjusted Life Years (DALY) /100 000 innbyggere.(1, 2) Skrumplever er en ledende dødsårsak på verdensbasis blant voksne mellom 50 og 70 år. I løpet av de siste tiårene har det blitt gjort store forbedringer, dødsratene har gått ned for nesten alle sykdommer. I USA har imidlertid forekomsten av alkoholisk skrumplever og HCV-cirrhose økt, henholdsvis 79 og 75 %, fra 1990 til 2016 når det gjelder totalt antall dødsfall (3). Denne trenden kan også observeres i andre land som Storbritannia hvor standardiserte dødelighetsrater har økt med 400 % de siste 44 årene. Dette har stor innvirkning på befolkningen i arbeidsfør alder (18-65 år)(4). Hovedårsakene til levercirrhose er hepatitt B-virus (HBV) og C (HCV) samt alkoholisk og ikke-alkoholisk fettleversykdom (henholdsvis ALD og NAFLD).
De fleste kroniske leversykdommer har et stille forløp frem til utvikling av komplikasjoner. For pasienter med kompensert sykdom predikerer tilstedeværelsen av signifikant leverfibrose dekompensert sykdom og tidlig dødelighet.(5-8) Derfor er diagnose på tidlige stadier obligatorisk for å forhindre leverrelatert sykelighet og dødelighet.
Målet med dette prosjektet er å gi et rammeverk for vellykkede kliniske studier som tester nye mål for terapi ved leversykdom. Gruppen "Integrated Approaches for Identification Molecular Targets in Liver Disease" (InLi) har som mål å fylle dette gapet. Gruppen InLi vil være sammensatt av en tverrfaglig gruppe som inkluderer hepatologer, lege-vitenskapsmenn, grunnleggende forskere og bioinformatikkeksperter. Hovedmålet med InLi er å gi et rammeverk for vellykkede kliniske studier som tester nye mål for terapi ved alkoholisk hepatitt. Human Biorepository Core vil inkludere en rekke biologiske prøver fra pasienter med et bredt utvalg av leversykdommer, samt sunne kontroller fra UPMC leversenter, samt en omfattende database som inkluderer epidemiologiske, kostholdsmessige, antropometriske, analytiske, histologiske og kliniske data .
En felles protokoll for vevsbehandling, frakt og lagring vil bli brukt for å sikre prøveintegritet og kvalitet. Lagring av data generert fra pasienter og bioprøver vil bli tilrettelagt gjennom Research Electronic Data Capture-systemet (REDCap), og vil følge strenge sikkerhetstiltak inkludert kryptering, koding og begrenset tilgang til databasen.
Utviklingen av nye målrettede terapier for de fleste leversykdommer, men spesielt steatohepatitt, et av de mer presserende behovene i klinisk hepatologi. For å nå dette målet kreves et stort tverrfaglig nettverk. InLI koordinerer en tverrfaglig gruppe bestående av klinikere, lege-forskere, grunnleggende forskere og bioinformatikkeksperter. Den overordnede hypotesen til InLi er at den mest rasjonelle måten å gi et nyttig rammeverk for fremtidige kliniske studier i leversykdom består av (i) bestemmelse av nøkkeldrivere for sykdomsprosessen, (ii) klassifisering av molekylære profiler og subtyper av spesifikke lever. sykdommer innenfor hver eneste patologi, og (iii)identifikasjon av "medikamenterbare" mål basert på både nøkkeldrivere og molekylær klassifisering.
Human Biorepository Core vil generere en stor samling av prøver fra pasienter med forskjellige leversykdommer (f. viral, steatohepatitt og kolestase leversykdom). For hver sykdom vil vi vurdere en rekke fenotyper med fokus på tidlige, mellomliggende og sene sykdomsstadier og for hver etiologi. I tillegg vil vi også inkludere prøver fra kontrollpasienter. Vi vil også bygge en omfattende database som vil tjene som grunnlag for de foreslåtte translasjonsstudiene og være en verdifull ressurs for det bredere vitenskapelige samfunnet.
De to vitenskapelige prosjektene vil kombinere en grundig molekylær karakterisering av pasienter med ulike leversykdommer med studier på sentrale og målrettede veier som driver nøkkelaspekter av sykdomsprogresjon og utfall av alkoholisk hepatitt (AH), som betennelse, skade og regenerering.
Prosjekt 1: ("Molecular Subtypes for Targeted Therapies in Liver disease") vil identifisere molekylære og cellulære drivere for leversykdom for å gi en molekylær klassifisering ved bruk av RNA-sekvensering, kinomiske, metabolomiske og nye systembiologiske tilnærminger, og bestemme bidragsytere til ugunstige utfall og assosiert stamcelleakkumulering.
Prosjekt 2: ("Determination of key drivers of the disease progression") Målet med studien er å beskrive histologiske, kliniske og molekylære egenskaper som vil få en bestemt sykdom til å utvikle seg fra tidlig til avansert form. Vi vil bruke "omics" og nye systemer, en biologisk tilnærming samt klassisk immunhistokjemi og histologisk fargeteknikk. Vi vil også bruke forskjellige avbildningsmetoder, inkludert andre harmoniske generasjons avbildningsmikroskopi (SHIM) og elektronisk mikroskopi for å beskrive og identifisere spesifikke histologiske mønstre.
Prosjekt 3: Bygg et menneskelig depot som kan tilby en plattform for å utvikle prosjekt 1 og 2.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Forente stater, 15213
- University of Pittsburgh Medical Center
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Prøvetakingsmetode
Studiepopulasjon
- Alkoholisk Steatohepatitt og Alkoholisk leversykdom
- Ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) og ikke-alkoholisk Steatohepatitt (NASH)
Beskrivelse
Pasienter med alkoholisk hepatitt:
Inkludering:
• Pasienter med en tidligere sannsynlig eller mulig AH-episode vil bli definert etter retningslinjene foreslått av NIAAA.
Utelukkelse
- Uhelbredelig sykdom med mindre enn 6 måneders forventet levealder (f.eks. avansert hepatocellulær
- karsinom).
- Pasienter som er gravide eller ammer.
- Komplett portalvenetrombose (PVT).
- Tidligere levertransplantert mottaker
Pasienter med cirrhose på grunn av alkoholrelatert leversykdom uten AH med eller uten en tidligere episode med dekompensasjon.
Inkludering:
• Pasienter med en diagnose skrumplever på grunn av alkoholrelatert leversykdom i henhold til kliniske og/eller analytiske og/eller radiologiske kriterier.
Utelukkelse
- Uhelbredelig sykdom med mindre enn 6 måneders forventet levealder (f.eks. avansert hepatocellulært karsinom).
- Pasienter som er gravide eller ammer.
- Fullstendig portalvenetrombose
- Tidligere levertransplantert mottaker
- Aktuell episode med alkoholisk hepatitt
Alkoholisk leversykdom med kompensert aldri dekompensert leversykdom.
Inkludering:
- Pasienter diagnostisert med en alkoholbruksforstyrrelsesidentifikasjonstest (AUDIT) totalskåre på 8 eller mer ELLER Pasienter med en skåre lavere enn 8 i AUDIT-testen, men for hvem det er høy mistanke om nåværende eller nylig (innen ett år) AUD basert på medisinsk historie, selvrapportert historie med overdreven alkoholbruk, stigmata av alkoholbruk ved fysisk undersøkelse, leverkjemiavvik eller alkoholindusert organinvolvering annet enn dekompensert leversykdom.
- Pasienter som innrømmer å ha et vedvarende alkoholinntak på mer enn 40 g/daglig for kvinner og 60 g/daglig for menn.
- Alle stadier av leversykdom: fra enkel forhøyelse av transaminaser til enhver METAVIR- eller Ishack-skårevurdering ved hjelp av leverbiopsi eller ved en hvilken som helst validert ikke-invasiv fibrose-score.
- Pasienter uten forhåndseksisterende leverfibrosevurdering som det er høy mistanke om leversykdom for i henhold til kliniske og/eller analytiske og/eller radiologiske kriterier vil også inkluderes.
Utelukkelse
- Pasienter med en tidligere historie med dekompensert avansert leversykdom (dvs. gulsott episoder, ascites, hepatisk encefalopati, variceal blødning, hepatorenalt syndrom) eller kjent hepatocellulært karsinom.
- Uhelbredelig sykdom med mindre enn 6 måneders forventet levealder (f.eks. avansert hepatocellulært karsinom).
- Pasienter som er gravide eller ammer.
Ikke-alkoholholdig fettlever (NAFL)
Inkludering:
• Pasienter med biopsi påvist steatose eller steatose og mild lobulær betennelse ELLER Pasienter uten biopsi, men med høy mistanke om NAFL og med minst tre av de neste 5 komponentene av metabolsk syndrom. (midjeomkrets≥102/≥88 cm (40/35 tommer) for menn/kvinner, arterielt trykk≥130/85mmHg eller behandlet for hypertensjon, fastende glukose 100mg/dl (5,6mmol/L) eller behandlet for type 2 diabetes, serum triglyserid (triacylglyceroler)>150mg/dL (>1,7mmol/L) hvis tilgjengelig, HDL-kolesterol <40/50mg/dl for menn/kvinner (<1/<1,3 mmol/L) hvis tilgjengelig)
Utelukkelse
- Uhelbredelig sykdom med mindre enn 6 måneders forventet levealder (f.eks. avansert hepatocellulært karsinom).
- Pasienter som er gravide eller ammer.
- Fullstendig portalvenetrombose
- Alkoholinntak på mer enn 20g/daglig.
- Fravær av andre mulige diagnoser (HCV og HBV negative, ANA'er < 1:160, ASMA <1:80)
Pasienter med kompensert tidlig NASH.
Inkludering:
• Pasienter med en biopsi-påvist NASH- og Metavir-fibrose-score (eller tilsvarende poengsum) av F0-F2 ELLER Pasienter uten biopsi, men med høy mistanke om NASH, med minst tre av de neste 5 komponentene av metabolsk syndrom og med en validert ikke-invasiv poengsum på F0-F2. (midjeomkrets≥102/≥88 cm (40/35 tommer) for menn/kvinner, arterielt trykk≥130/85 mmHg eller behandlet for hypertensjon, fastende glukose 100 mg/dl (5,6 mmol/L) eller behandlet for type 2 diabetes, serum triglyserid (triacylglyceroler) >150mg/dL (>1,7mmol/L) hvis tilgjengelig, HDL-kolesterol <40/50mg/dl for menn/kvinner (<1/<1,3 mmol/L) hvis tilgjengelig)
Utelukkelse
- Uhelbredelig sykdom med mindre enn 6 måneders forventet levealder (f.eks. avansert hepatocellulært karsinom).
- Pasienter som er gravide eller ammer.
- Fullstendig portalvenetrombose.
- Alkoholinntak på mer enn 20g/daglig.
- Fravær av andre mulige diagnoser (HCV og HBV negative, ANA'er < 1:160, ASMA <1:80).
- Dekompenserte leversykdommer.
Pasienter med NASH fremskred fibrose eller cirrhose kompensert eller dekompensert.
Inkludering:
• Pasienter med en biopsipåvist NASH og en METAVIR fibrose-skår (eller tilsvarende poengsum) på F3-F4 ELLER Pasienter uten biopsi påvist, men med høy mistanke om NASH, med minst tre av de neste 5 komponentene av metabolsk syndrom og med en validert ikke-invasiv fibrosetestscore på F2-F3. (midjeomkrets≥102/≥88 cm (40/35 tommer) for menn/kvinner, arterielt trykk≥130/85mmHg eller behandlet for hypertensjon, fastende glukose 100mg/dl (5,6mmol/L) eller behandlet for type 2 diabetes, serum triglyserid (triacylglyceroler)>150mg/dL (>1,7mmol/L) hvis tilgjengelig, HDL-kolesterol <40/50mg/dl for menn/kvinner (<1/<1,3 mmol/L) hvis tilgjengelig)
Utelukkelse
- Uhelbredelig sykdom med mindre enn 6 måneders forventet levealder (f.eks. avansert hepatocellulært karsinom).
- Pasienter som er gravide eller ammer.
- Fullstendig portalvenetrombose.
- Alkoholinntak på mer enn 20g/daglig.
- Fravær av andre mulige diagnoser (HCV og HBV negative, ANAs < 1:160, ASMA < 1:80).
Dobbel ikke-alkoholisk fettleversykdom og alkoholisk fettleversykdom (DAFLD) kompensert eller dekompensert.
Inkludering:
- Pasienter diagnostisert med en alkoholbruksforstyrrelsesidentifikasjonstest (AUDIT) totalskåre på 8 eller mer eller Pasienter med en skåre lavere enn 8 i AUDIT-testen, men som det er høy mistanke om gjeldende eller nylig (innen ett år) AUD basert på medisinsk historie, selvrapportert historie med overdreven alkoholbruk, stigmata av alkoholbruk ved fysisk undersøkelse, leverkjemiavvik eller alkoholindusert organinvolvering annet enn dekompensert leversykdom.
- Pasienter som innrømmer å ha et vedvarende alkoholinntak på mer enn 40 g/daglig for kvinner og 60 g/daglig for menn.
- Minst tre av de neste 5 komponentene av metabolsk syndrom (midjeomkrets≥102/≥88 cm (40/35 tommer) for menn/kvinner, arterielt trykk≥130/85 mmHg eller behandlet for hypertensjon, fastende glukose 100mg/dl (5,6mmol) /L) eller behandlet type 2-diabetes, serumtriglyserid (triacylglyceroler)>150mg/dL (>1,7mmol/L), HDL <40/50 mg/dl for menn/kvinner (<1/<1,3 mmol/L).)
- BMI≥30
- Ethvert stadium av leversykdom: fra enkel forhøyelse av transaminaser til enhver METAVIR eller Ishack-score vurderes ved hjelp av leverbiopsi eller ved validerte ikke-invasive metoder.
- Pasienter uten forhåndseksisterende leverfibrosevurdering som det er høy mistanke om leversykdom for i henhold til kliniske og/eller analytiske og/eller radiologiske kriterier vil også inkluderes.
Utelukkelse
- Uhelbredelig sykdom med mindre enn 6 måneders forventet levealder (f.eks. avansert hepatocellulært karsinom).
- Pasienter som er gravide eller ammer.
- Fullstendig portalvenetrombose.
- Fravær av andre mulige diagnoser (HCV og HBV negative, ANAs < 1:160, ASMA < 1:80).
- En sannsynlig eller mulig episode av alkoholisk hepatitt som definert av NIAAA-retningslinjene.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
Kohorter og intervensjoner
Gruppe / Kohort |
|---|
|
Pasienter
Steatohepatitt:
|
|
Sykdomskontroll
Pasienter 18 år eller eldre med en diagnose av kolestatiske leversykdommer (primær biliær kolangitt eller primær skleroserende kolangitt) eller hepatotropisk virus (hepatitt C- eller B-virus), i henhold til gjeldende internasjonale retningslinjer.
|
|
Kontrollfag
Pasienter over 18 år uten diagnose av leversykdom av andre grunner (dvs. kandidat til leverdonor, pasienter med levermetastaser som krever kirurgi, pasienter med alle typer godartede levertumorer eller HCC i en frisk lever). Pasient over 18 år med en dokumentert alkoholistsykdom i sine kliniske journaler og uten tegn på leversykdom. |
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Molekylære undertyper for målrettede terapier ved leversykdom
Tidsramme: 5 år
|
|
5 år
|
|
Bestemmelse av nøkkeldrivere for sykdomsprogresjonen
Tidsramme: 5-10 år
|
|
5-10 år
|
|
depot som er i stand til å gi et rammeverk for de andre resultatene
Tidsramme: 2-10 år
|
Å utvikle en bioprøvebank bestående av plasma, DNA og andre biologiske prøver hentet fra pasienter med alkoholisk hepatitt, kontrollere sykdom og friske kontroller
|
2-10 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Jaideep Behari, MD, PhD, Associate Professor
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- STUDY19120198
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .
Kliniske studier på Steatohepatitt, ikke-alkoholisk
-
Columbia UniversityPfizerTilbaketrukketNASH (Alkoholisk Steatohepatitt) | NAFLD (Nonalcoholic Fatty Liver Disease)