Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Geïntegreerde benaderingen voor het identificeren van moleculaire doelen bij leverziekte (InLi)

2 november 2023 bijgewerkt door: Gavin Arteel, University of Pittsburgh

Een raamwerk bieden voor succesvolle klinische proeven die nieuwe doelwitten testen voor therapie bij leverziekte.

Het identificeren van moleculaire en cellulaire drijfveren van leverziekte om een ​​moleculaire classificatie te geven en de determinanten of belangrijkste drijfveren van ziekteprogressie te bestuderen.

Opeenvolgende patiënten die zijn opgenomen met steatohepatitis (alcoholisch of niet-alcoholisch) zullen worden opgenomen in deze studie waar leverweefsel, bloed en ontlasting zullen worden verzameld om factoren te ontdekken en te valideren die verband houden met diagnose, ernst, histologische kenmerken, ontwikkeling van decompensaties, progressie van ziekte en overleving.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Gedetailleerde beschrijving

In 2015 waren chronische leverziekten verantwoordelijk voor ongeveer 2% van de wereldwijde sterfte en in 2016 waren cirrose en chronische leverziekten verantwoordelijk voor 531,1 naar leeftijd gestandaardiseerde, Disability Adjusted Life Years (DALY's)/100.000 inwoners.(1, 2) Cirrose is wereldwijd een belangrijke doodsoorzaak bij volwassenen tussen de 50 en 70 jaar oud. In de afgelopen decennia zijn enorme verbeteringen aangebracht, de sterftecijfers zijn voor bijna alle ziekten gedaald. In de VS is het aantal gevallen van alcoholische cirrose en HCV-cirrose tussen 1990 en 2016 echter met respectievelijk 79 en 75% gestegen ten opzichte van het totale aantal sterfgevallen (3). Deze trend kan ook worden waargenomen in andere landen, zoals het VK, waar de gestandaardiseerde sterftecijfers de afgelopen 44 jaar met 400% zijn gestegen. Dit heeft grote gevolgen voor de beroepsbevolking (18-65 jaar)(4). De belangrijkste oorzaken van levercirrose zijn het hepatitis B-virus (HBV) en C (HCV), evenals alcoholische en niet-alcoholische leververvetting (respectievelijk ALD en NAFLD).

De meeste chronische leverziekten hebben een stille loop tot de ontwikkeling van complicaties. Voor patiënten met gecompenseerde ziekte voorspelt de aanwezigheid van significante leverfibrose gedecompenseerde ziekte en vroege mortaliteit.(5-8) Daarom is diagnose in een vroeg stadium verplicht om levergerelateerde morbiditeit en mortaliteit te voorkomen.

Het doel van dit project is om een ​​raamwerk te bieden voor succesvolle klinische proeven die nieuwe doelwitten testen voor therapie bij leverziekte. De groep "Geïntegreerde benaderingen voor het identificeren van moleculaire doelen bij leverziekte" (InLi) is bedoeld om deze leemte op te vullen. De groep InLi zal bestaan ​​uit een multidisciplinaire groep met onder meer hepatologen, arts-wetenschappers, basiswetenschappers en bio-informatica-experts. Het belangrijkste doel van InLi is om een ​​raamwerk te bieden voor succesvolle klinische proeven die nieuwe doelen testen voor therapie bij alcoholische hepatitis. De Human Biorepository Core zal een verscheidenheid aan biologische monsters bevatten van patiënten met een breed scala aan leverziekten, evenals gezonde controles van het UPMC-levercentrum, evenals een uitgebreide database met epidemiologische, voedings-, antropometrische, analytische, histologische en klinische gegevens. .

Er zal een gemeenschappelijk protocol voor weefselverwerking, verzending en opslag worden gebruikt om de integriteit en kwaliteit van het monster te waarborgen. De opslag van gegevens die zijn gegenereerd door patiënten en biospecimens zal worden gefaciliteerd via het Research Electronic Data Capture (REDCap)-systeem en zal strikte veiligheidsmaatregelen volgen, waaronder codering, codering en beperkte toegang tot de database.

De ontwikkeling van nieuwe gerichte therapieën voor de meeste leverziekten, maar vooral voor steatohepatitis, een van de dringendste behoeften in de klinische hepatologie. Om dit doel te bereiken is een groot multidisciplinair netwerk nodig. InLI coördineert een multidisciplinaire groep bestaande uit clinici, arts-wetenschappers, basiswetenschappers en bio-informatica-experts. De overkoepelende hypothese van InLi is dat de meest rationele manier om een ​​bruikbaar kader te bieden voor toekomstige klinische onderzoeken naar leverziekte bestaat uit (i) het bepalen van de belangrijkste oorzaken van het ziekteproces, (ii) classificatie van moleculaire profielen en subtypes van specifieke leveraandoeningen. ziekten binnen elke pathologie, en (iii) identificatie van "medicamenteuze" doelwitten op basis van zowel de belangrijkste drijfveren als de moleculaire classificatie.

De Human Biorepository Core zal een grote verzameling monsters genereren van patiënten met verschillende leverziekten (bijv. virale, steatohepatitis en cholestase leverziekte). Voor elke ziekte zullen we een reeks fenotypes overwegen, waarbij we ons concentreren op vroege, intermediaire en late stadia van de ziekte en voor elke etiologie. Bovendien zullen we ook monsters van controlepatiënten opnemen. We zullen ook een uitgebreide database bouwen die als basis zal dienen voor de voorgestelde translationele studies en een waardevolle aanwinst zal zijn voor de bredere wetenschappelijke gemeenschap.

De twee wetenschappelijke projecten combineren een grondige moleculaire karakterisering van patiënten met verschillende leveraandoeningen met studies over belangrijke en aanstuurbare routes die de belangrijkste aspecten van de progressie en het resultaat van alcoholische hepatitis (AH), zoals ontsteking, letsel en regeneratie, aansturen.

Project 1: ("Molecular Subtypes for Targeted Therapies in Liver disease") zal moleculaire en cellulaire oorzaken van leverziekte identificeren om een ​​moleculaire classificatie te verschaffen met behulp van RNA-sequencing, kinomische, metabolomische en nieuwe systeembiologische benaderingen, en bepalen welke factoren bijdragen aan ongunstige resultaten en de geassocieerde accumulatie van voorlopercellen.

Project 2: ("Bepaling van de belangrijkste drijfveren van de ziekteprogressie") Het doel van de studie is het beschrijven van histologische, klinische en moleculaire kenmerken die ervoor zorgen dat een bepaalde ziekte evolueert van vroege naar gevorderde vorm. We zullen "omics" en nieuwe systemen gebruiken, een biologische benadering, evenals klassieke immunohistochemie en histologische kleurtechnieken. We zullen ook verschillende beeldvormingsmethoden gebruiken, waaronder tweede harmonische generatie beeldvormingsmicroscopie (SHIM) en elektronische microscopie om specifieke histologische patronen te beschrijven en te identificeren.

Project 3: Bouw een menselijke repository die een platform kan bieden om projecten 1 en 2 te ontwikkelen.

Studietype

Observationeel

Inschrijving (Werkelijk)

155

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Verenigde Staten, 15213
        • University of Pittsburgh Medical Center

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 75 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Ja

Bemonsteringsmethode

Niet-waarschijnlijkheidssteekproef

Studie Bevolking

  1. Alcoholische steatohepatitis en alcoholische leverziekte
  2. Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) en niet-alcoholische steatohepatitis (NASH)

Beschrijving

Patiënten met alcoholische hepatitis:

  • opname:

    • Patiënten met een eerdere waarschijnlijke of mogelijke AH-episode zullen worden gedefinieerd volgens de richtlijnen voorgesteld door de NIAAA.

  • Uitsluiting

    • Terminale ziekte met een levensverwachting van minder dan 6 maanden (bijv. geavanceerde hepatocellulaire
    • carcinoom).
    • Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
    • Volledige poortadertrombose (PVT).
    • Vorige ontvanger van een levertransplantatie

Patiënten met cirrose als gevolg van aan alcohol gerelateerde leverziekte zonder AH met of zonder een eerdere episode van decompensatie.

  • opname:

    • Patiënten met een diagnose van cirrose als gevolg van aan alcohol gerelateerde leverziekte volgens klinische en/of analytische en/of radiologische criteria.

  • Uitsluiting

    • Terminale ziekte met een levensverwachting van minder dan 6 maanden (bijv. gevorderd hepatocellulair carcinoom).
    • Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
    • Volledige poortadertrombose
    • Vorige ontvanger van een levertransplantatie
    • Huidige episode van alcoholische hepatitis

Alcoholische leverziekte met gecompenseerde nooit gedecompenseerde leverziekte.

  • opname:

    • Patiënten gediagnosticeerd met een alcoholgebruiksstoornis-identificatietest (AUDIT) totaalscores van 8 of meer OF Patiënten met een score lager dan 8 in de AUDIT-test maar bij wie er een sterk vermoeden bestaat van huidige of recente (binnen een jaar) AUD op basis van medische voorgeschiedenis, zelfgerapporteerde voorgeschiedenis van overmatig alcoholgebruik, stigmata van alcoholgebruik bij lichamelijk onderzoek, afwijkingen in de leverchemie of door alcohol veroorzaakte orgaanbetrokkenheid anders dan gedecompenseerde leverziekte.
    • Patiënten die toegeven een aanhoudende alcoholinname te hebben van meer dan 40 g/dag voor vrouwen en 60 g/dag voor mannen.
    • Elk stadium van leverziekte: van eenvoudige verhoging van transaminasen tot elke METAVIR- of Ishack-score beoordeeld door leverbiopsie of door elke gevalideerde niet-invasieve fibrosescore.
    • Patiënten zonder preëxistente beoordeling van leverfibrose bij wie er volgens klinische en/of analytische en/of radiologische criteria een hoog vermoeden van leverziekte bestaat, zullen ook worden opgenomen.

  • Uitsluiting

    • Patiënten met een voorgeschiedenis van gedecompenseerde gevorderde leverziekte (d.w.z. episodes van geelzucht, ascites, hepatische encefalopathie, varicesbloedingen, hepatorenaal syndroom) of bekend hepatocellulair carcinoom.
    • Terminale ziekte met een levensverwachting van minder dan 6 maanden (bijv. gevorderd hepatocellulair carcinoom).
    • Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.

Niet-alcoholische leververvetting (NAFL)

  • opname:

    • Patiënten met een biopsie bewezen steatose of steatose en milde lobulaire ontsteking OF Patiënten zonder biopsie maar met een sterke verdenking op NAFL en met ten minste drie van de volgende 5 componenten van het metabool syndroom. (Tailleomtrek ≥102/≥88 cm (40/35 inch) voor mannen/vrouwen, arteriële druk≥130/85 mmHg of behandeld voor hypertensie, nuchtere glucose 100 mg/dl (5,6 mmol/l) of behandeld voor diabetes type 2, serum triglyceride (triacylglycerolen)>150 mg/dl (>1,7 mmol/l) indien beschikbaar, HDL-cholesterol <40/50 mg/dl voor mannen/vrouwen (<1/<1,3 mmol/L) indien beschikbaar)

  • Uitsluiting

    • Terminale ziekte met een levensverwachting van minder dan 6 maanden (bijv. gevorderd hepatocellulair carcinoom).
    • Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
    • Volledige poortadertrombose
    • Alcoholinname van meer dan 20g/dag.
    • Afwezigheid van andere mogelijke diagnoses (HCV en HBV negatief, ANA's < 1:160, ASMA <1:80)

Patiënten met gecompenseerde vroege NASH.

  • opname:

    • Patiënten met een door biopsie bewezen NASH- en Metavir-fibrosescore (of gelijkwaardige score) van F0-F2 OF Patiënten zonder biopsie maar met een sterke verdenking op NASH, met ten minste drie van de volgende 5 componenten van het metabool syndroom en met een gevalideerde niet-invasieve score van F0-F2. (Tailleomtrek ≥ 102/≥ 88 cm (40/35 inch) voor mannen/vrouwen, arteriële druk ≥ 130/85 mmHg of behandeld voor hypertensie, nuchtere glucose 100 mg/dl (5,6 mmol/l) of behandeld voor diabetes type 2, serumtriglyceride (triacylglycerolen) >150 mg/dl (>1,7 mmol/l) indien beschikbaar, HDL-cholesterol <40/50 mg/dl voor mannen/vrouwen (<1/<1,3 mmol/L) indien beschikbaar)

  • Uitsluiting

    • Terminale ziekte met een levensverwachting van minder dan 6 maanden (bijv. gevorderd hepatocellulair carcinoom).
    • Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
    • Volledige poortadertrombose.
    • Alcoholinname van meer dan 20g/dag.
    • Afwezigheid van andere mogelijke diagnoses (HCV en HBV negatief, ANA's < 1:160, ASMA <1:80).
    • Gedecompenseerde leverziekten.

Patiënten met NASH geavanceerde fibrose of cirrose gecompenseerd of gedecompenseerd.

  • opname:

    • Patiënten met een biopsie bewezen NASH en een METAVIR fibrosescore (of gelijkwaardige score) van F3-F4 OF Patiënten zonder een biopsie bewezen maar met een sterke verdenking op NASH, met ten minste drie van de volgende 5 componenten van het metabool syndroom en met een gevalideerde niet-invasieve fibrosetestscore van F2-F3. (Tailleomtrek ≥102/≥88 cm (40/35 inch) voor mannen/vrouwen, arteriële druk≥130/85 mmHg of behandeld voor hypertensie, nuchtere glucose 100 mg/dl (5,6 mmol/l) of behandeld voor diabetes type 2, serum triglyceride (triacylglycerolen)>150 mg/dl (>1,7 mmol/l) indien beschikbaar, HDL-cholesterol <40/50 mg/dl voor mannen/vrouwen (<1/<1,3 mmol/L) indien beschikbaar)

  • Uitsluiting

    • Terminale ziekte met een levensverwachting van minder dan 6 maanden (bijv. gevorderd hepatocellulair carcinoom).
    • Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
    • Volledige poortadertrombose.
    • Alcoholinname van meer dan 20g/dag.
    • Afwezigheid van andere mogelijke diagnoses (HCV en HBV negatief, ANA's < 1:160, ASMA < 1:80).

Dubbele niet-alcoholische leververvetting en alcoholische leververvetting (DAFLD) gecompenseerd of gedecompenseerd.

  • opname:

    • Patiënten gediagnosticeerd met een alcoholgebruiksstoornis-identificatietest (AUDIT) totaalscores van 8 of meer of Patiënten met een score lager dan 8 in de AUDIT-test maar bij wie er een sterk vermoeden bestaat van huidige of recente (binnen een jaar) AUD op basis van medische voorgeschiedenis, zelfgerapporteerde voorgeschiedenis van overmatig alcoholgebruik, stigmata van alcoholgebruik bij lichamelijk onderzoek, afwijkingen in de leverchemie of door alcohol veroorzaakte orgaanbetrokkenheid anders dan gedecompenseerde leverziekte.
    • Patiënten die toegeven een aanhoudende alcoholinname te hebben van meer dan 40 g/dag voor vrouwen en 60 g/dag voor mannen.
    • Ten minste drie van de volgende 5 componenten van het metabool syndroom (tailleomtrek ≥ 102/≥ 88 cm (40/35 inch) voor mannen/vrouwen, arteriële druk ≥ 130/85 mmHg of behandeld voor hypertensie, nuchtere glucose 100 mg/dl (5,6 mmol /L) of behandelde Type 2 diabetes, Serum triglyceride (triacylglycerolen)>150mg/dL (>1.7mmol/L), HDL <40/50 mg/dl voor mannen/vrouwen (<1/<1,3 mmol/L).)
    • BMI≥30
    • Elk stadium van leverziekte: van eenvoudige verhoging van transaminasen tot elke METAVIR- of Ishack-score, beoordeeld door leverbiopsie of door gevalideerde niet-invasieve methoden.
    • Patiënten zonder preëxistente beoordeling van leverfibrose bij wie er volgens klinische en/of analytische en/of radiologische criteria een hoog vermoeden van leverziekte bestaat, zullen ook worden opgenomen.

  • Uitsluiting

    • Terminale ziekte met een levensverwachting van minder dan 6 maanden (bijv. gevorderd hepatocellulair carcinoom).
    • Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
    • Volledige poortadertrombose.
    • Afwezigheid van andere mogelijke diagnoses (HCV en HBV negatief, ANA's < 1:160, ASMA < 1:80).
    • Een waarschijnlijke of mogelijke episode van alcoholische hepatitis zoals gedefinieerd door de NIAAA-richtlijnen.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

Cohorten en interventies

Groep / Cohort
Patiënten

Steatohepatitis:

  1. Alcoholische steatohepatitis en alcoholische leverziekte
  2. Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) en niet-alcoholische steatohepatitis (NASH)
Ziektecontrole
Patiënten van 18 jaar of ouder met een diagnose van cholestatische leverziekte (primaire biliaire cholangitis of primaire scleroserende cholangitis) of hepatotroop virus (hepatitis C- of B-virus), volgens de huidige internationale richtlijnen.
Controle onderwerpen

Patiënten ouder dan 18 jaar zonder een diagnose van leverziekte om een ​​andere reden (d.w.z. kandidaat voor leverdonor, patiënten met levermetastasen die een operatie vereisen, patiënten met elk type goedaardige levertumor of HCC in een gezonde lever).

Patiënt ouder dan 18 jaar met een gedocumenteerde alcoholgebruiksstoornis in hun klinische dossier en zonder enig bewijs van een leveraandoening.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Moleculaire subtypen voor gerichte therapieën bij leverziekte
Tijdsspanne: 5 jaar
  • Genereren van consistente niet-invasieve moleculaire voetafdrukken van de ernst en prognose van de ziekte: plasma en perifere bloedcellen van groepen patiënten met verschillende ziekteprognoses zullen worden geanalyseerd door middel van high-throughput proteomics (massaspectrometrie en aptameer-gemedieerde identificatie) en single cell RNA sequencing, respectievelijk. Gegevens zullen worden geïntegreerd met lever-RNA-sequencing om relevante levervingerafdrukken in plasma te detecteren.
  • Mechanismen van ductulaire reactie en dedifferentiatie van hepatocyten zullen bestudeerd worden door middel van micro-dissectie en regio-specifieke RNA-sequencing.
  • Mechanismen van dedifferentiatie van hepatocyten zullen worden geëvalueerd met behulp van methylatiekorrelchip en chromatine-immunoprecipitatie gekoppeld aan DNA-sequencing (ChIP-seq) van histonmarkeringen gerelateerd aan activering, versterking, vergiftiging en repressie van genexpressie.
5 jaar
Bepaling van de belangrijkste drijfveren van de ziekteprogressie
Tijdsspanne: 5-10 jaar
  • Om de histologische patronen in elke fase van de ziekte te beschrijven en te identificeren (met behulp van beeldvormingstechnieken, waaronder beeldmicroscopie van de tweede harmonische generatie en elektronische microscopie, evenals klassieke IHC-technieken)
  • Het kwantificeren en vergelijken van de mate van hepatische steatose en fibrose bepaald door niet-invasieve technieken zoals FibroScan® (CAP-gecontroleerde verzwakkingsparameter) in verschillende patiëntencohorten en in de verschillende stadia van de ziekte binnen het fenotype van dezelfde patiënt.
  • Om de belangrijkste genetica te identificeren. psychosociale en omgevingsfactoren die van invloed zijn op de ontwikkeling van gevorderde leverfibrose bij patiënten met bekende of vermoede overmatige alcoholinname. Door DNA
5-10 jaar
repository die een raamwerk kan bieden voor de andere uitkomsten
Tijdsspanne: 2-10 jaar
Ontwikkeling van een bio-specimenbank bestaande uit plasma, DNA en andere biologische specimens verkregen van patiënten met alcoholische hepatitis, controleziekte en gezonde controles
2-10 jaar

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

University of Pittsburgh

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Jaideep Behari, MD, PhD, Associate Professor

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

13 juni 2019

Primaire voltooiing (Werkelijk)

12 april 2023

Studie voltooiing (Werkelijk)

12 april 2023

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

5 april 2019

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

12 april 2019

Eerst geplaatst (Werkelijk)

16 april 2019

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

7 november 2023

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

2 november 2023

Laatst geverifieerd

1 november 2023

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • STUDY19120198

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Steatohepatitis, niet-alcoholisch

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Italy

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren