Vakuově asistovaný uzávěr versus on-demand relaparotomie u pacientů s fekální nebo difuzní peritonitidou (VACOR)

Multicentrická randomizovaná kontrolovaná studie zahrnující pacienty s fekální nebo difuzní peritonitidou* buď s vakuem asistovaným uzávěrem nebo relaparotomií „on-demand“. Cílem naší studie je porovnat pooperační komplikace mezi vakuem asistovaným uzávěrem a relaparotomií „on-demand“.

Primárním cílem je porovnat komplikace související s peritonitidou a komplexní index komplikací (CCI) mezi léčbou NPWT (VAC) a konvenční léčbou (ROD) po 30, 90 dnech a 1 roce.

Sekundární výstupní parametry jsou: Mortalita ve 30, 90 dnech a 1 roce, skóre SOFA a C-reaktivní protein měřené prvních sedm dní po indexové laparatomii, kvalita života po 3 a 12 měsících (dotazník SF-36), ventrální kýla po 3 a 12 měsíců. (posouzeno CT) a užitečnost nemocniční péče do tří měsíců po operaci indexu. Byl proveden výpočet výkonu, který dospěl k závěru, že by mělo být zahrnuto 340 pacientů.

*Difúzní fekální peritonitida je definována jako kontaminace 2 ze 4 břišních kvadrantů fekální kontaminací počínaje tenkým střevem, tlustým střevem nebo konečníkem.

Design

Multicentrická nezaslepená randomizovaná kontrolovaná studie zaměřená na VAC vs. ROD. K účasti budou přizvána dánská i další evropská centra

Zařazeni budou všichni pacienti starší 18 let s podezřením na difuzní peritonitidu způsobenou perforací tenkého střeva, tlustého střeva nebo rekta s kontaminací minimálně ve 2 ze 4 břišních kvadrantů.

Kritéria vyloučení jsou;

• Difuzní zánět pobřišnice pocházející z jiného ohniska než tenkého střeva, tlustého střeva nebo konečníku
• Difuzní zánět pobřišnice pocházející z perforace žaludku, dvanáctníku, žlučníku, slepého střeva, nekrotizující pankreatitida, salpingitida nebo peritoneální dialýza
• Primární peritonitida
• Imunokompromitovaná (probíhající chemoterapie nebo prednisolon > 20 mg/den)
• Chronické parenchymální onemocnění jater
• Těhotenství
• Pacienti v konečném stádiu onemocnění
• Laparoskopická operace (nepřevedena na laparotomii)
• Akutní uzávěr horní mezenterické tepny
• Peritoneální karcinomatóza
• Trauma břicha
• Nedostatek souhlasu chirurgického oddělení
• Lokální peritonitida omezená pouze na 1 kvadrant

Randomizace

Pacienti jsou zahrnuti chirurgickou rovnováhou, po níž následuje informace a souhlas pacienta po uzdravení. Když je u pacienta naplánována diagnostická laparoskopie nebo explorativní laparotomie s podezřením na sekundární peritonitidu, bude primární zkoušející z každého místa kontaktován přivolaným chirurgem. Kritéria pro úplné začlenění pacientů budou randomizována po obdržení souhlasu chirurgickou rovnovážnou stavou. Centra, která nezískají od své příslušné vědecké etické komise souhlas se zařazením pacientů prostřednictvím chirurgické rovnováhy, musí před randomizací získat informovaný a písemný souhlas. Randomizace bude webová prostřednictvím (REDCap ®) v blocích po 2, 4 a 6 stratifikovaných pro centrum a věk nad nebo pod 65 let. Důvodem pro stratifikaci podle centra je, že mohou existovat rozdíly v chirurgické léčbě, předoperační optimalizaci a pooperační léčbě jak na oddělení, tak na jednotce intenzivní péče (JIP), které mohou ovlivnit výsledek. Pacienti budou randomizováni buď k uzavření břicha s ROD, nebo k otevřenému břichu s VAC. K nástroji randomizace spolu s kritérii způsobilosti lze přistupovat prostřednictvím naší webové stránky www.vacor.sdu.dk.

V případech, kdy chirurg zjistí, že přidělená léčba může být kontraindikována nebo je považována za poškozující pacienta, bude ponecháno na uvážení chirurga, aby zvolil nejvhodnější léčbu. Pacienti, kteří nemohou být léčeni podle randomizace, budou analyzováni podle principů intence-to-treat. Jakýkoli vhodný pacient, který není zahrnut, bude zapsán do protokolu o screeningu.

Jak aplikovat vakuum asistované zavírání (VAC)

Bude použit břišní obvazový systém VAC® (KCI Vacuum Assisted Closure, San Antonio, TX, USA). Střeva včetně laterálních aspektů jsou pokryta viscerální ochrannou vrstvou. První vrstva pěny je umístěna v laparostomu na viscerální ochranné vrstvě a musí zasahovat pod fascii ve vzdálenosti 5 cm od obličejového otvoru. Nad to se složí minimálně jeden kus pěny a umístí se do laparostomu. Nakonec se laparostom zakryje okluzivní rouškou. V roušce se vytvoří kruhový otvor o průměru cca 5 cm, kam budou umístěny spojovací hadičky k vývěvě. Současně s aplikací podtlaku 125 mmHg jsou okraje rány aproximovány ručně směrem ke střední čáře. Obvaz se standardně vyměňuje v intervalu cca 48 hodin nebo kdykoliv dle klinického stavu. Každá výměna převazu musí být provedena na operačním sále s pacientem v celkové anestezii a svalové relaxaci. Peritoneální tekutina musí být kultivována při každé výměně obvazu a při uzavření fascie. Uzávěr fascie začne co nejdříve podle celkového stavu pacienta posuzovaného podle gastrointestinálních funkcí, renálních funkcí a poklesu zánětlivých parametrů buď v jednom nebo opakovaných sezeních. Cílem bude uzavření břicha maximálně do 8 dnů po operaci indexu.

Uzavření fascie po léčbě VAC může být podle Israelssonova principu, jak je popsáno níže, nebo podle uvážení chirurga. Postupný uzávěr může začít distálně, proximálně nebo v kombinaci.

Jak provést primární uzavření

Břišní stěna je uzavřena podle Isreaelssonova principu, kdy je kontinuálně všita do fascie ve vzdálenosti mezi stehy 5 mm a vzdálenosti k okraji fasády 5-10 mm. Je použit monofil PDS 0-0 (Ethicon) (nebo ekvivalent). Šití je zahájeno kraniálně a kaudálně a stehy jsou na konci průběžné nitě podvázány samosvornými uzly. Musí se spotřebovat 4krát více šicího materiálu, než je délka rány.

Uzavření fascie po léčbě VAC může být podle Israelssonova principu, jak je popsáno níže, nebo podle uvážení chirurga. Postupný uzávěr může začít distálně, proximálně nebo v kombinaci.

Pooperační průběh

Ihned po operaci indexu chirurg vyplní základní formulář obsahující charakteristiky pacienta a komorbidity, etiologii peritonitidy, operační výkon a složitost stavu dle Björckovy klasifikace. Pacienti mohou být pooperačně převezeni na jednotku intenzivní péče (JIP) nebo oddělení podle uvážení ošetřujícího týmu. Po příjezdu na oddělení nebo na JIP musí ošetřující anesteziolog provést hodnocení akutní fyziologie a chronického zdraví II (APACHE II) a sekvenční hodnocení selhání orgánů (SOFA). Hodnocení SOFA a rutinní krevní vzorky s CRP, bilirubinem, kreatininem a krevními destičkami se musí provádět denně během prvních sedmi dnů po operaci indexu. Propuštění z JIP bude na uvážení ošetřujícího intenzivisty a chirurga.

Po ukončení léčby

Při propuštění z nemocnice budou pacienti objednáni ke kontrole po 12 měsících v ambulanci pro palpaci břicha a CT břicha s intravenózní kontrastní látkou a Valsalvův manévr. Dotazník SF-36 bude navíc vyplněn po 3 a 12 měsících sledování.

Výpočet výkonu

Při očekávané míře komplikací souvisejících s peritonitidou 40 % ve skupině ROD a 25 % ve skupině VAC, požadované síle 80 %, hladině významnosti 0,05 a očekávaném výpadku 5 % by mělo celkem 340 pacientů být zahrnut. S touto velikostí vzorku bylo možné detekovat rozdíl 0,32 směrodatné odchylky v průměrném CCI mezi dvěma skupinami s 80 %.

Pro zajištění dostatečného náboru bude studium multicentrické a evropské. Bylo zahrnuto osm aktivních center a dvě jsou v procesu. Nástroje pro randomizaci spolu s kritérii způsobilosti jsou dostupné prostřednictvím našich webových stránek. Pracovní postup a příslušné kontaktní údaje se objeví na plakátech zúčastněných oddělení. Průběh studia bude k dispozici na webových stránkách.

Statistická analýza

Charakteristiky pacientů budou shrnuty s četnostmi a podíly (u kategoriálních proměnných) nebo se středními hodnotami ± směrodatná odchylka, středními hodnotami, kvartily a minimálními a maximálními hodnotami (u numerických proměnných). Kategorické proměnné budou porovnány pomocí Fisherova exaktního testu a spojité proměnné s Wilcoxonovým rank-sum testem.

Primární výsledek komplikací souvisejících s peritonitidou bude porovnán mezi intervenčními skupinami pomocí testu chí-kvadrát, hlášený jako relativní riziko s 95% CI. Výsledek CCI bude porovnán lineární regresí s bootstrapovanými standardními chybami udávajícími průměrný rozdíl s 95% intervaly spolehlivosti.

Bude provedena analýza superiority a non-inferiority ošetření VAC proti primárnímu uzávěru pomocí ROD. Aplikace non-inferiority okraje 5% komplikací souvisejících s peritonitidou.

Bude provedena jednorozměrná analýza jednotlivých typů komplikací (absces, prosakování atd.) a komplikací jako celku (komplikace související s peritonitidou a CCI). Fisherův exaktní nebo chí-kvadrát test bude použit k porovnání ošetření v závislosti na počtu pozorování.

Upravená analýza pomocí logistické regrese bude provedena pro komplikace jako celek a pro jednotlivé komplikace jako výsledek, kde bude upravena na věk, výkonnostní stav a komorbiditu. Výše uvedené analýzy budou také provedeny jako analýza podskupin, kde budou zahrnuti pacienti se skóre APACHE-II > deset. Hodnotí VAC a ROD u nejvážněji nemocné části populace pacientů.

Mezi léčebnými skupinami se porovnává užitečnost nemocniční zdravotní péče a průměrné náklady na léčbu. Spotřeba zdrojů bude uvedena jako průměrný rozdíl s 95% intervaly spolehlivosti (CI) ve srovnání s lineární regresí. V případě odchylek od předpokladů normality bude proveden bootstrapping s 1000 opakováními. Nakonec bude poměr pacientů, kteří podstoupí radiologické, akutní operace, porovnán pomocí binomické regrese odhadující relativní riziko (RR) s 95% CI.

Průběžná analýza bude provedena u 25 %, 50 % a 75 % rekrutovaných pacientů na primární výsledek po 30 dnech, aby se co nejdříve zjistily významné rozdíly mezi skupinami, což nakonec povede k ukončení studie. Náš výpočet výkonu jsme přizpůsobili průběžným analýzám pomocí O'Brian-Flemmingovy metody. Studijní skupina bude mít přístup k výsledkům průběžných analýz a může učinit konečné rozhodnutí o ukončení studie.

Všechny výše uvedené analýzy budou provedeny jako analýza záměru k léčbě (pacienti budou analyzováni podle jejich randomizační skupiny) a analýzy podle protokolu (co se skutečně stalo). Hlavní analýzy budou provedeny jako kompletní případové analýzy. Vícenásobné imputace budou přičítat chybějící hodnoty v doplňkové analýze, včetně základních charakteristik jako prediktorů.

Hodnoty P menší než 0,05 budou považovány za statisticky významné. Statistické výpočty budou provedeny pomocí softwaru Stata (verze 15, Stata Corp LP, Texas, USA).

Etika

Studie bude provedena v souladu s Helsinskou deklarací a bude v souladu s aktuálními doporučeními GDPR. Regionální dánská lékařská etická komise schválila studii, aby zahrnovala pacienty v akutním stavu s dočasným souhlasem s chirurgickou rovnováhou následovanou informováním pacienta a souhlasem po uzdravení. Chirurgická rovnováha nesmí mít žádný osobní zájem na experimentu, mít zkušenosti nebo mít znalosti o nemoci a rizicích a přínosech léčby a být lhostejná k terapeutické hodnotě těchto dvou intervencí. Důvodem pro výběr tohoto inkluzního modelu bylo, že subjekty vyžadují okamžitý chirurgický zákrok, jsou částečně nebo zcela neschopné přijímat a porozumět informacím. Závažnost stavu neumožňuje autorizaci třetí stranou. Oba léčebné režimy jsou pro tuto skupinu pacientů akceptované, bezpečné a široce používané. Po rekonvalescenci budou pacienti o projektu informováni a bude získán souhlas. V případech, kdy pacienti nepřežijí před obnovením obvyklého stavu, bude získán náhradní souhlas. Pacient může z experimentu kdykoli odstoupit, aniž by se musel vysvětlovat.

Pacienti v Dánsku jsou hrazeni národním pojištěním (Patienterstatningen), mezinárodní centra budou používat předpisy o pojištění specifické pro danou zemi. Studie byla zahájena zkoušejícím bez ekonomického zájmu výrobců nebo jiných osob zapojených do šetření. Účastníkům pokusu nebudou poskytnuty žádné finanční prostředky. Zúčastněná centra obdrží částku 4 000 dánských korun na zahrnutého pacienta ročně na pokrytí CT vyšetření břicha a sledování na ambulanci.

Konečný soubor dat bude k dispozici vlastníkovi projektu a hodnotiteli dat. Data lze po odsouhlasené dohodě na vyžádání sdílet v anonymizované podobě. Primární výzkumník je odpovědný za sběr dat a manipulaci s nimi. Neočekávané nežádoucí příhody je třeba hlásit krajské etické komisi.