Chiusura assistita da vuoto rispetto a relaparotomia su richiesta in pazienti con peritonite fecale o diffusa (VACOR)

Studio multicentrico randomizzato controllato che ha incluso pazienti con peritonite fecale o diffusa* sottoposti a chiusura assistita da vuoto o relaparotomia "on-demand". Lo scopo del nostro studio è quello di confrontare le complicanze postoperatorie tra chiusura vacuum assistita e relaparotomia "on-demand".

L'endpoint primario è confrontare le complicanze correlate alla peritonite e il Comprehensive Complication Index (CCI) tra il trattamento NPWT (VAC) e il trattamento convenzionale (ROD) a 30, 90 giorni e 1 anno.

I parametri di esito secondari sono: mortalità a 30, 90 giorni e 1 anno, punteggio SOFA e proteina C-reattiva misurati i primi sette giorni dopo laparatomia indice, qualità della vita dopo 3 e 12 mesi (questionario SF-36), ernia ventrale dopo 3 e 12 mesi. (valutato da CT) e, utilità di cure ospedaliere entro tre mesi dopo l'intervento chirurgico indice. È stato effettuato un calcolo della potenza che ha concluso che dovrebbero essere inclusi 340 pazienti.

*La peritonite fecale diffusa è definita come contaminazione di 2 dei 4 quadranti addominali con contaminazione fecale a partire dall'intestino tenue, dal colon o dal retto.

Design

Uno studio controllato randomizzato di superiorità multicentrico non in cieco su VAC vs. ROD. Danese, così come altri centri europei, saranno invitati a partecipare

Saranno inclusi tutti i pazienti di età superiore ai 18 anni con sospetta peritonite diffusa causata da perforazione dell'intestino tenue, del colon o del retto con contaminazione in almeno 2 quadranti addominali su 4.

I criteri di esclusione sono;

• Peritonite diffusa originata da un focolaio diverso da intestino tenue, colon o retto
• Peritonite diffusa originata da una perforazione dello stomaco, duodeno, cistifellea, appendice, pancreatite necrotizzante, salpingite o dialisi peritoneale
• Peritonite primaria
• Immunocompromessi (chemioterapia in corso o prednisolone >20 mg/giorno)
• Malattia epatica parenchimale cronica
• Gravidanza
• Pazienti con malattia allo stadio terminale
• Chirurgia laparoscopica (non convertita in laparotomia)
• Occlusione acuta dell'arteria mesenterica superiore
• Carcinosi peritoneale
• Trauma addominale
• Mancato consenso da parte dell'equipoise chirurgica
• Peritonite locale limitata ad un solo quadrante

Randomizzazione

I pazienti sono inclusi da un equilibrio chirurgico seguito dall'informazione del paziente e dal consenso dopo il recupero. L'investigatore primario di ciascun sito verrà contattato dal chirurgo di guardia quando un paziente è programmato per laparoscopia diagnostica o laparotomia esplorativa per sospetto di peritonite secondaria. I criteri di fulling inclusion dei pazienti saranno randomizzati dopo che il consenso è stato ottenuto dall'equipoise chirurgica. I centri che non ricevono l'approvazione dal rispettivo comitato etico scientifico per includere i pazienti attraverso un equipoise chirurgico devono ottenere il consenso informato e scritto prima della randomizzazione. La randomizzazione sarà basata sul web tramite (REDCap ®) in blocchi di 2, 4 e 6 stratificati per centro ed età superiore o inferiore a 65 anni. Le giustificazioni per la stratificazione in base al centro sono che potrebbero esserci differenze nel trattamento chirurgico, nell'ottimizzazione preoperatoria e nel trattamento postoperatorio sia in reparto che nell'unità di terapia intensiva (ICU) che potrebbero influenzare l'esito. I pazienti saranno randomizzati alla chiusura addominale con ROD o all'addome aperto con VAC. È possibile accedere allo strumento di randomizzazione, insieme ai criteri di ammissibilità, tramite il nostro sito web, www.vacor.sdu.dk.

Nei casi in cui il chirurgo ritenga che il trattamento assegnato possa essere controindicato o sia giudicato dannoso per il paziente, sarà lasciato alla discrezione del chirurgo scegliere il trattamento più appropriato. I pazienti che non possono essere trattati secondo la randomizzazione saranno analizzati secondo i principi dell'intenzione di trattare. Qualsiasi paziente idoneo non incluso verrà registrato in un registro di screening.

Come applicare la chiusura assistita da vuoto (VAC)

Verrà utilizzato il sistema di medicazione addominale VAC® (KCI Vacuum Assisted Closure, San Antonio, TX, USA). Gli intestini, compresi gli aspetti laterali, sono coperti dallo strato protettivo viscerale. Il primo strato di schiuma viene posizionato nel laparostoma sullo strato protettivo viscerale e deve estendersi sotto la fascia ad una distanza di 5 cm dall'apertura facciale. Al di sopra di questo, un minimo di un pezzo di schiuma viene piegato e inserito nel laparostoma. Infine, il laparostoma sarà coperto dal telo occlusivo. Nel telo verrà creata un'apertura circolare di circa 5 cm di diametro dove verranno posizionati i tubi di collegamento alla pompa del vuoto. Contemporaneamente all'applicazione della pressione negativa di 125 mmHg, i bordi della ferita vengono avvicinati manualmente verso la linea mediana. La medicazione verrà cambiata con un intervallo di circa 48 ore come standard o quando necessario in base alle condizioni cliniche. Ogni cambio di medicazione deve essere eseguito in sala operatoria con il paziente in anestesia generale e rilassamento muscolare. Il liquido peritoneale deve essere coltivato ad ogni cambio di medicazione e quando la fascia è chiusa. La chiusura della fascia inizierà il prima possibile in base alle condizioni generali del paziente giudicate dalla funzione gastrointestinale, dalla funzione renale e da un declino dei parametri infiammatori in una o ripetute sessioni. L'obiettivo sarà una chiusura dell'addome entro un massimo di 8 giorni dopo l'operazione indice.

La chiusura della fascia dopo il trattamento con VAC può avvenire secondo il principio di Israelssons come descritto di seguito oa discrezione del chirurgo. Una chiusura graduale può iniziare distalmente, prossimalmente o in combinazione.

Come eseguire la chiusura primaria

La parete addominale è chiusa secondo il principio di Isreaelsson dove è cucita in modo continuo nella fascia ad una distanza tra le suture di 5 mm e la distanza dal bordo della facciata di 5-10 mm. Viene utilizzato il monofilamento PDS 0-0 (Ethicon) (o equivalente). La sutura viene iniziata cranialmente e caudalmente e le suture vengono annodate all'estremità del filo continuo con nodi autobloccanti. Deve essere consumato 4 volte più materiale di sutura della lunghezza della ferita.

La chiusura della fascia dopo il trattamento con VAC può avvenire secondo il principio di Israelssons come descritto di seguito oa discrezione del chirurgo. Una chiusura graduale può iniziare distalmente, prossimalmente o in combinazione.

Corso postoperatorio

Immediatamente dopo l'operazione indice, il chirurgo compila il modulo di base contenente le caratteristiche e le comorbidità del paziente, l'eziologia della peritonite, la procedura chirurgica e la complessità della condizione secondo la classificazione di Björck. I pazienti possono essere trasferiti dopo l'intervento all'unità di terapia intensiva (ICU) o al reparto a discrezione del team curante. All'arrivo in reparto o in terapia intensiva, l'anestesista curante deve eseguire il punteggio Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) e Sequential Organ Failure Assessment (SOFA). Il punteggio SOFA e i campioni di sangue di routine con CRP, bilirubina, creatinina e piastrine devono essere eseguiti giornalmente entro i primi sette giorni dopo l'intervento chirurgico. La dimissione dall'unità di terapia intensiva sarà a discrezione dell'intensivista e del chirurgo presenti.

Dopo il completamento del trattamento

Alla dimissione dall'ospedale, i pazienti saranno prenotati per il follow-up dopo 12 mesi in ambulatorio per palpazione addominale e TAC addominale con contrasto endovenoso e manovra di Valsalva. Inoltre, il questionario SF-36 sarà completato al follow-up di 3 e 12 mesi.

Calcolo della potenza

Con un tasso previsto di complicanze correlate alla peritonite del 40% nel gruppo ROD e del 25% nel gruppo VAC, la potenza desiderata dell'80%, un livello di significatività di 0,05 e un abbandono previsto del 5%, un totale di 340 pazienti dovrebbero essere incluso. Con questa dimensione del campione è stato possibile rilevare anche una differenza di deviazione standard di 0,32 nel CCI medio tra i due gruppi con l'80%.

Per garantire un reclutamento sufficiente, lo studio sarà multicentrico ed europeo. Sono stati inclusi otto centri attivi e due sono in corso. Gli strumenti di randomizzazione insieme ai criteri di ammissibilità sono accessibili attraverso il nostro sito web. Il flusso di lavoro e i dettagli di contatto pertinenti vengono visualizzati sui poster presso i dipartimenti partecipanti. I progressi dello studio saranno disponibili sul sito web.

analisi statistica

Le caratteristiche del paziente saranno riassunte con frequenze e proporzioni (per variabili categoriche) o con valori medi ± deviazione standard, valori mediani, quartili e valori minimo e massimo (per variabili numeriche). Le variabili categoriali saranno confrontate utilizzando un test esatto di Fisher e le variabili continue con un test Wilcoxon rank-sum.

L'esito della complicanza primaria correlata alla peritonite sarà confrontato tra i gruppi di intervento mediante test del chi quadrato, riportato come rischio relativo con 95% CI. Il risultato CCI sarà confrontato mediante regressione lineare con errori standard bootstrap che riportano la differenza media con intervalli di confidenza del 95%.

Verrà eseguito un trattamento VAC per l'analisi di superiorità e di non inferiorità contro la chiusura primaria con ROD. Applicazione di un margine di non inferiorità del 5% delle complicanze correlate alla peritonite.

Verrà eseguita un'analisi univariata sui singoli tipi di complicanze (ascesso, perdita, ecc.) e sulle complicanze nel loro complesso (complicanze correlate alla peritonite e CCI). Il test esatto di Fisher o chi-quadro sarà utilizzato per confrontare i trattamenti a seconda del numero di osservazioni.

L'analisi aggiustata mediante regressione logistica verrà eseguita per le complicanze nel loro insieme e per le singole complicanze come risultato, dove sarà aggiustata per età, performance status e comorbidità. Le analisi di cui sopra verranno eseguite anche come analisi di sottogruppo in cui saranno inclusi i pazienti con punteggio APACHE-II> dieci. Questo valuta VAC e ROD nella parte più gravemente malata della popolazione di pazienti.

L'utilità dell'assistenza sanitaria ospedaliera e i costi medi di trattamento vengono confrontati tra i gruppi di trattamento. L'utilizzo delle risorse verrà riportato come differenza media con intervalli di confidenza (CI) al 95% rispetto alla regressione lineare. In caso di deviazioni dalle ipotesi di normalità, verrà eseguito il bootstrap con 1000 ripetizioni. Infine, la proporzione di pazienti che subiscono operazioni radiologiche acute sarà confrontata mediante regressione binomiale stimando il rischio relativo (RR) con IC 95%.

L'analisi ad interim verrà eseguita al 25%, 50% e 75% dei pazienti reclutati sull'esito primario dopo 30 giorni per rilevare differenze significative tra i gruppi il prima possibile, portando infine alla conclusione dello studio. Abbiamo adattato il nostro calcolo della potenza alle analisi intermedie utilizzando il metodo O'Brian-Flemming. Il gruppo di studio avrà accesso ai risultati delle analisi intermedie e potrà prendere la decisione finale di terminare lo studio.

Tutte le analisi di cui sopra saranno eseguite sia come intenzione al trattamento (i pazienti saranno analizzati in base al loro gruppo di randomizzazione) sia come analisi per protocollo (cosa è realmente accaduto). Le analisi principali saranno eseguite come analisi di casi completi. Le imputazioni multiple imputeranno i valori mancanti in un'analisi supplementare, incluse le caratteristiche di base come predittori.

I valori P inferiori a 0,05 saranno considerati statisticamente significativi. I calcoli statistici saranno eseguiti utilizzando il software Stata (versione 15, Stata Corp LP, Texas, USA).

Etica

Lo studio sarà condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki ed è conforme alle attuali raccomandazioni del GDPR. Il comitato regionale danese di etica medica ha approvato lo studio per includere i pazienti in ambito acuto con consenso temporaneo da parte di un team chirurgico seguito dall'informazione del paziente e dal consenso dopo il recupero. L'equipe chirurgica non deve avere alcun interesse personale nell'esperimento, avere esperienza o conoscenza della malattia e dei rischi e benefici delle cure ed essere indifferente al valore terapeutico dei due interventi. La logica per la scelta di questo modello di inclusione era che i soggetti richiedono un intervento chirurgico immediato, sono parzialmente o totalmente incapaci di ricevere e comprendere le informazioni. La gravità della condizione non consente il tempo per l'autorizzazione di terzi. Entrambi i regimi terapeutici sono accettati, sicuri e ampiamente utilizzati per questo gruppo di pazienti. Dopo la convalescenza, i pazienti saranno informati del progetto e sarà ottenuto il consenso. Nei casi in cui i pazienti non sopravvivono prima di riacquistare lo stato abituale, sarà ottenuto il consenso surrogato. Il paziente può ritirarsi dall'esperimento in qualsiasi momento senza dover dare spiegazioni.

I pazienti in Danimarca sono coperti dall'assicurazione nazionale (Patienterstatningen), i centri internazionali utilizzeranno le normative assicurative specifiche del paese. Lo studio è avviato dallo sperimentatore senza interesse economico per i produttori o altri soggetti coinvolti nell'indagine. Nessuna risorsa finanziaria sarà fornita ai partecipanti alla sperimentazione. I centri partecipanti riceveranno l'importo di 4000 corone danesi per paziente incluso all'anno per coprire la TAC dell'addome e il follow-up presso la clinica ambulatoriale.

Il set di dati finale sarà a disposizione del proprietario del progetto e del valutatore dei dati. I dati possono essere condivisi in forma anonima dopo un accordo approvato su richiesta. L'investigatore primario è responsabile della raccolta e della gestione dei dati. Gli eventi avversi imprevisti devono essere segnalati al comitato etico regionale.