Vakuumunterstützter Verschluss versus On-Demand-Relaparotomie bei Patienten mit fäkaler oder diffuser Peritonitis (VACOR)

Multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie mit Patienten mit fäkaler oder diffuser Peritonitis* zu entweder vakuumunterstütztem Verschluss oder Relaparotomie „auf Abruf“. Ziel unserer Studie ist es, die postoperativen Komplikationen zwischen vakuumunterstütztem Verschluss und Relaparotomie „on-demand“ zu vergleichen.

Primärer Endpunkt ist der Vergleich von Komplikationen im Zusammenhang mit Peritonitis und des Comprehensive Complication Index (CCI) zwischen NPWT-Behandlung (VAC) und konventioneller Behandlung (ROD) nach 30, 90 Tagen und 1 Jahr.

Sekundäre Ergebnisparameter sind: Sterblichkeit nach 30, 90 Tagen und 1 Jahr, SOFA-Score und C-reaktives Protein, gemessen in den ersten sieben Tagen nach der Index-Laparatomie, Lebensqualität nach 3 und 12 Monaten (SF-36-Fragebogen), ventrale Hernie nach 3 und 12 Monate. (bewertet durch CT) und Krankenhausversorgung innerhalb von drei Monaten nach der Indexoperation. Es wurde eine Leistungsberechnung durchgeführt, die zu dem Schluss kam, dass 340 Patienten eingeschlossen werden sollten.

*Diffuse fäkale Peritonitis ist definiert als Kontamination von 2 der 4 Bauchquadranten mit fäkaler Kontamination ausgehend vom Dünndarm, Kolon oder Rektum.

Design

Eine multizentrische, nicht verblindete, randomisierte, kontrollierte Überlegenheitsstudie zu VAC vs. ROD. Dänische sowie andere europäische Zentren werden zur Teilnahme eingeladen

Alle Patienten über 18 Jahren mit Verdacht auf diffuse Peritonitis, verursacht durch eine Perforation des Dünndarms, Dickdarms oder Rektums mit Kontamination in mindestens 2 von 4 Bauchquadranten, werden eingeschlossen.

Ausschlusskriterien sind;

• Diffuse Peritonitis, die von einem anderen Herd als Dünndarm, Dickdarm oder Rektum ausgeht
• Diffuse Peritonitis ausgehend von einer Perforation des Magens, Zwölffingerdarms, der Gallenblase, des Blinddarms, nekrotisierende Pankreatitis, Salpingitis oder Peritonealdialyse
• Primäre Bauchfellentzündung
• Immungeschwächte (laufende Chemotherapie oder Prednisolon > 20 mg/Tag)
• Chronische parenchymale Lebererkrankung
• Schwangerschaft
• Patienten im Endstadium der Erkrankung
• Laparoskopische Chirurgie (nicht in Laparotomie umgewandelt)
• Akuter Verschluss der Arteria mesenterica superior
• Peritonealkarzinose
• Bauchtrauma
• Fehlende Zustimmung der chirurgischen Equipoise
• Lokale Peritonitis nur auf 1 Quadranten beschränkt

Randomisierung

Die Patienten werden in ein chirurgisches Equipoise eingeschlossen, gefolgt von Patienteninformationen und Einwilligung nach der Genesung. Der leitende Prüfarzt an jedem Standort wird vom Bereitschaftsdienst kontaktiert, wenn bei einem Patienten aufgrund des Verdachts auf eine sekundäre Peritonitis eine diagnostische Laparoskopie oder eine explorative Laparotomie geplant ist. Die vollständigen Einschlusskriterien der Patienten werden randomisiert, nachdem die Zustimmung des chirurgischen Equipoise eingeholt wurde. Zentren, die von ihrer jeweiligen wissenschaftlichen Ethikkommission keine Genehmigung erhalten, Patienten in ein chirurgisches Equipoise aufzunehmen, müssen vor der Randomisierung eine informierte und schriftliche Zustimmung einholen. Die Randomisierung erfolgt webbasiert über (REDCap ®) in Blöcken von 2, 4 und 6, stratifiziert nach Zentrum und Alter über oder unter 65 Jahren. Begründet wird die Stratifizierung nach Zentren damit, dass sowohl auf der Station als auch auf der Intensivstation Unterschiede in der chirurgischen Behandlung, der präoperativen Optimierung und der postoperativen Behandlung bestehen können, die das Outcome beeinflussen könnten. Die Patienten werden randomisiert entweder einem Bauchverschluss mit ROD oder einem offenen Bauch mit VAC zugeordnet. Auf das Randomisierungstool sowie die Zulassungskriterien kann über unsere Website www.vacor.sdu.dk zugegriffen werden.

In Fällen, in denen der Chirurg feststellt, dass die zugewiesene Behandlung möglicherweise kontraindiziert ist oder dem Patienten Schaden zufügt, liegt es im Ermessen des Chirurgen, die am besten geeignete Behandlung zu wählen. Patienten, die nicht randomisiert behandelt werden können, werden nach Intention-to-treat-Prinzipien analysiert. Jeder nicht eingeschlossene berechtigte Patient wird in einem Screening-Protokoll registriert.

So wenden Sie den vakuumunterstützten Verschluss (VAC) an

Es wird das VAC® Abdominal Dressing System (KCI Vacuum Assisted Closure, San Antonio, TX, USA) verwendet. Eingeweide, einschließlich seitlicher Aspekte, sind von der viszeralen Schutzschicht bedeckt. Die erste Schaumschicht wird im Laparostoma auf der viszeralen Schutzschicht platziert und muss in einem Abstand von 5 cm von der Gesichtsöffnung unterhalb der Faszie verlaufen. Darüber wird mindestens ein Schaumstoffstück gefaltet und in das Laparostoma eingelegt. Abschließend wird das Laparostoma mit dem Okklusivtuch bedeckt. In der Folie wird eine kreisförmige Öffnung mit einem Durchmesser von etwa 5 cm geschaffen, wo die Verbindungsschläuche zur Vakuumpumpe platziert werden. Gleichzeitig mit dem Anlegen des Unterdrucks von 125 mmHg werden die Wundränder manuell an die Mittellinie angenähert. Der Verband wird standardmäßig in Abständen von ca. 48 Stunden oder je nach klinischem Zustand bei Bedarf gewechselt. Jeder Verbandswechsel muss im Operationssaal mit dem Patienten in Vollnarkose und Muskelrelaxation durchgeführt werden. Peritonealflüssigkeit muss bei jedem Verbandswechsel und beim Schließen der Faszie kultiviert werden. Der Faszienverschluss beginnt so schnell wie möglich entsprechend dem Allgemeinzustand des Patienten, beurteilt nach Magen-Darm-Funktion, Nierenfunktion und einem Rückgang der Entzündungsparameter, entweder in einer oder in mehreren Sitzungen. Ziel ist ein Verschluss des Abdomens innerhalb von maximal 8 Tagen nach der Indexoperation.

Der Faszienverschluss nach der VAC-Behandlung kann nach dem unten beschriebenen Israelssons-Prinzip oder nach Ermessen des Chirurgen erfolgen. Ein stufenweiser Verschluss kann distal, proximal oder in einer Kombination beginnen.

Wie führt man einen primären Verschluss durch?

Die Bauchdecke wird nach dem Isreaelsson-Prinzip geschlossen, wobei sie in einem Abstand zwischen den Nähten von 5 mm und dem Abstand zum Fassadenrand von 5-10 mm durchgehend in der Faszie vernäht wird. Monofilament PDS 0-0 (Ethicon) (oder gleichwertig) wird verwendet. Die Naht wird kranial und kaudal begonnen und die Fäden am Ende des durchgehenden Fadens mit selbstsichernden Knoten verknotet. Es muss 4 mal so viel Nahtmaterial verbraucht werden, wie die Wundlänge beträgt.

Der Faszienverschluss nach der VAC-Behandlung kann nach dem unten beschriebenen Israelssons-Prinzip oder nach Ermessen des Chirurgen erfolgen. Ein stufenweiser Verschluss kann distal, proximal oder in einer Kombination beginnen.

Postoperativer Verlauf

Unmittelbar nach der Indexoperation füllt der Chirurg das Baseline-Formular aus, das Patientencharakteristika und Komorbiditäten, die Ätiologie der Peritonitis, das chirurgische Verfahren und die Komplexität des Zustands gemäß der Klassifikation von Björck enthält. Patienten können nach Ermessen des Behandlungsteams postoperativ auf die Intensivstation (ICU) oder die Station verlegt werden. Bei der Ankunft auf der Station oder der Intensivstation muss der behandelnde Anästhesist die Bewertung der akuten Physiologie und chronischen Gesundheit II (APACHE II) und die Bewertung des sequentiellen Organversagens (SOFA) durchführen. SOFA-Scoring und Routineblutproben mit CRP, Bilirubin, Kreatinin und Thrombozyten müssen täglich innerhalb der ersten sieben Tage nach der Indexoperation durchgeführt werden. Die Entlassung aus der Intensivstation liegt im Ermessen des behandelnden Intensivmediziners und Chirurgen.

Nach Abschluss der Behandlung

Bei der Entlassung aus dem Krankenhaus werden die Patienten zur Nachsorge nach 12 Monaten in der Ambulanz für abdominale Palpation und abdominale CT-Untersuchung mit intravenösem Kontrastmittel und Valsalva-Manöver gebucht. Darüber hinaus wird der SF-36-Fragebogen bei der Nachuntersuchung nach 3 und 12 Monaten ausgefüllt.

Leistungsberechnung

Bei einer erwarteten Peritonitis-bedingten Komplikationsrate von 40 % in der ROD-Gruppe und 25 % in der VAC-Gruppe, der angestrebten Power von 80 %, einem Signifikanzniveau von 0,05 und einem erwarteten Drop-out von 5 % sollten insgesamt 340 Patienten behandelt werden enthalten sein. Bei dieser Stichprobengröße konnte bei 80 % ebenfalls eine Standardabweichung von 0,32 im mittleren CCI zwischen den beiden Gruppen festgestellt werden.

Um eine ausreichende Rekrutierung sicherzustellen, wird die Studie multizentrisch und europäisch sein. Acht aktive Zentren wurden aufgenommen, zwei sind in Bearbeitung. Randomisierungs-Tools sowie Auswahlkriterien sind über unsere Website zugänglich. Der Ablauf und relevante Kontaktdaten erscheinen auf Plakaten bei den beteiligten Fachbereichen. Der Studienfortschritt wird auf der Website verfügbar sein.

statistische Analyse

Patientenmerkmale werden mit Häufigkeiten und Anteilen (für kategoriale Variablen) oder mit Mittelwerten ± Standardabweichung, Medianwerten, Quartilen und Minimal- und Maximalwerten (für numerische Variablen) zusammengefasst. Kategoriale Variablen werden mit einem exakten Fisher-Test und kontinuierliche Variablen mit einem Wilcoxon-Rangsummentest verglichen.

Das primäre Peritonitis-bedingte Komplikationsergebnis wird zwischen den Interventionsgruppen durch einen Chi-Quadrat-Test verglichen, der als relatives Risiko mit 95 % KI angegeben wird. Das CCI-Ergebnis wird durch lineare Regression mit Bootstrap-Standardfehlern verglichen, die die mittlere Differenz mit 95 %-Konfidenzintervallen angeben.

Es wird eine Überlegenheits- und eine Nicht-Unterlegenheitsanalyse der VAC-Behandlung gegen den primären Verschluss mit ROD durchgeführt. Anwenden einer Nicht-Unterlegenheitsmarge von 5 % der Komplikationen im Zusammenhang mit Peritonitis.

Es erfolgt eine univariate Analyse der einzelnen Komplikationstypen (Abszess, Leckage etc.) und der Komplikationen insgesamt (Peritonitis-assoziierte Komplikationen und CCI). Der exakte Fisher- oder Chi-Quadrat-Test wird verwendet, um die Behandlungen in Abhängigkeit von der Anzahl der Beobachtungen zu vergleichen.

Die adjustierte Analyse durch logistische Regression wird für Komplikationen insgesamt und für die einzelnen Komplikationen als Ergebnis durchgeführt, wobei sie um Alter, Leistungsstatus und Komorbidität adjustiert wird. Die obigen Analysen werden auch als Subgruppenanalyse durchgeführt, in die Patienten mit einem APACHE-II-Score > zehn eingeschlossen werden. Dieser evaluiert VAC und ROD im am schwersten erkrankten Teil der Patientenpopulation.

Der Krankenhaus-Gesundheitsversorgungsnutzen und die durchschnittlichen Behandlungskosten werden zwischen den Behandlungsgruppen verglichen. Die Ressourcennutzung wird als mittlere Differenz mit 95 %-Konfidenzintervallen (KI) im Vergleich durch lineare Regression angegeben. Bei Abweichungen von Normalitätsannahmen wird Bootstrapping mit 1000 Wiederholungen durchgeführt. Schließlich wird der Anteil der Patienten, die radiologische, akute Operationen erfahren, durch binomiale Regression verglichen, wobei das relative Risiko (RR) mit 95% CI geschätzt wird.

Die Zwischenanalyse wird bei 25 %, 50 % und 75 % der rekrutierten Patienten zum primären Endpunkt nach 30 Tagen durchgeführt, um signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen zum frühestmöglichen Zeitpunkt zu erkennen, was letztendlich zum Abbruch der Studie führt. Wir haben unsere Leistungsberechnung an die Zwischenanalysen nach der O'Brian-Flemming-Methode angepasst. Die Studiengruppe hat Zugang zu den Ergebnissen der Zwischenanalysen und kann die endgültige Entscheidung treffen, die Studie zu beenden.

Alle oben genannten Analysen werden sowohl als Behandlungsabsicht (Patienten werden gemäß ihrer Randomisierungsgruppe analysiert) als auch als Per-Protocol-Analyse (was tatsächlich passiert ist) durchgeführt. Die Hauptanalysen werden als vollständige Fallanalysen durchgeführt. Durch multiple Imputationen werden fehlende Werte in einer ergänzenden Analyse unterstellt, einschließlich Basismerkmale als Prädiktoren.

P-Werte von weniger als 0,05 werden als statistisch signifikant betrachtet. Statistische Berechnungen werden mit Stata-Software (Version 15, Stata Corp LP, Texas, USA) durchgeführt.

Ethik

Die Studie wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt und entspricht den aktuellen DSGVO-Empfehlungen. Das regionale dänische Komitee für medizinische Ethik hat die Studie genehmigt, um Patienten in die Akutsituation mit vorübergehender Zustimmung durch ein chirurgisches Equipoise aufzunehmen, gefolgt von Patienteninformationen und Zustimmung nach der Genesung. Das chirurgische Equipoise darf kein persönliches Interesse an dem Experiment haben, keine Erfahrung oder Kenntnisse über die Krankheit und die Risiken und Vorteile der Behandlungen haben und dem therapeutischen Wert der beiden Interventionen gleichgültig gegenüberstehen. Die Begründung für die Wahl dieses Inklusionsmodells war, dass die Probanden einen sofortigen chirurgischen Eingriff benötigen und teilweise oder vollständig nicht in der Lage sind, die Informationen aufzunehmen und zu verstehen. Der Schweregrad der Erkrankung lässt keine Zeit für die Autorisierung durch Dritte. Beide Behandlungsschemata sind für diese Patientengruppe akzeptiert, sicher und weit verbreitet. Nach der Rekonvaleszenz werden die Patienten über das Projekt informiert und die Einwilligung eingeholt. In Fällen, in denen die Patienten nicht überleben, bevor sie den gewohnten Zustand wiedererlangen, wird eine Ersatzeinwilligung eingeholt. Der Patient kann sich jederzeit ohne Erklärung aus dem Experiment zurückziehen.

Patienten in Dänemark sind durch die nationale Krankenversicherung (Patienterstatningen) abgedeckt, internationale Zentren wenden landesspezifische Versicherungsvorschriften an. Die Studie wird von Prüfern ohne wirtschaftliches Interesse für Hersteller oder andere an der Untersuchung Beteiligte initiiert. Den Studienteilnehmern werden keine finanziellen Mittel zur Verfügung gestellt. Die teilnehmenden Zentren erhalten jährlich einen Betrag von 4000 dänischen Kronen pro aufgenommenem Patient, um die CT-Untersuchung des Abdomens und die Nachsorge in der Ambulanz zu decken.

Der endgültige Datensatz wird dem Projektinhaber und dem Datenbewerter zur Verfügung stehen. Daten können auf Anfrage nach einer genehmigten Vereinbarung in anonymisierter Form weitergegeben werden. Der Primärforscher ist für die Datenerhebung und -verarbeitung verantwortlich. Unerwartete unerwünschte Ereignisse müssen der regionalen Ethikkommission gemeldet werden.