Tyhjiöavusteinen sulkeminen vs. on-demand relaparotomia potilailla, joilla on uloste- tai diffuusi peritoniitti (VACOR)

Monikeskustutkimus, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, johon osallistui potilaita, joilla on uloste- tai diffuusi peritoniitti* joko tyhjiöavusteiseen sulkemiseen tai relaparotomiaan "on-demand". Tutkimuksemme tavoitteena on verrata leikkauksen jälkeisiä komplikaatioita tyhjiöavusteisen sulkemisen ja relaparotomia "on-demand" välillä.

Ensisijainen päätetapahtuma on verrata vatsakalvontulehdukseen liittyviä komplikaatioita ja kattavaa komplikaatioindeksiä (CCI) NPWT-hoidon (VAC) ja tavanomaisen hoidon (ROD) välillä 30, 90 päivän ja 1 vuoden kohdalla.

Toissijaiset tulosparametrit ovat: kuolleisuus 30, 90 päivän ja 1 vuoden kohdalla, SOFA-pisteet ja C-reaktiivinen proteiini mitattuna ensimmäisten seitsemän päivän aikana indeksilaparatomian jälkeen, elämänlaatu 3 ja 12 kuukauden jälkeen (SF-36-kysely), vatsatyrä 3 vuoden kuluttua ja 12 kuukautta. (arvioituna TT:llä) ja sairaalahoidon hyödyllisyys kolmen kuukauden kuluessa indeksileikkauksesta. Tehtiin laskelma, jonka mukaan 340 potilasta pitäisi ottaa mukaan.

*Diffuusi ulosteen peritoniitti määritellään kontaminaatioksi kahdessa neljästä vatsan neliöstä ulosteen kontaminaatiolla alkaen ohutsuolesta, paksusuolesta tai peräsuolesta.

Design

Monikeskus, ei-sokkoutettu ylivoimainen satunnaistettu kontrolloitu koe VAC vs. ROD. Tanskalaiset ja muut eurooppalaiset keskukset kutsutaan osallistumaan

Mukaan otetaan kaikki yli 18-vuotiaat potilaat, joilla epäillään ohutsuolen, paksusuolen tai peräsuolen perforaatiosta johtuvaa diffuusia vatsakalvontulehdusta, joka on kontaminoitunut vähintään kahdessa neljästä vatsan neliöstä.

Poissulkemiskriteerit ovat;

• Diffuusi vatsakalvontulehdus, joka on peräisin eri kohdista kuin ohutsuolesta, paksusuolesta tai peräsuolesta
• Diffuusi peritoniitti, joka johtuu vatsan, pohjukaissuolen, sappirakon, umpilisäkkeen perforaatiosta, nekrotisoivasta haimatulehduksesta, salpingiitista tai peritoneaalidialyysistä
• Primaarinen peritoniitti
• Immuunivajaus (menevä kemoterapia tai prednisoloni > 20 mg/vrk)
• Krooninen parenkymaalinen maksasairaus
• Raskaus
• Potilaat, joilla on loppuvaiheen sairaus
• Laparoskooppinen leikkaus (ei muutettu laparotomiaksi)
• Ylimmän suoliliepeen valtimon akuutti tukos
• Peritoneaalinen karsinomatoosi
• Vatsan trauma
• Suostumuksen puute kirurgisesta tasapainosta
• Paikallinen peritoniitti rajoittuu vain yhteen neljännekseen

Satunnaistaminen

Potilaat sisällytetään kirurgiseen tasapainoon, jota seuraa potilastiedot ja suostumus toipumisen jälkeen. Päivystävä kirurgi ottaa yhteyttä kunkin paikan ensisijaiseen tutkijaan, kun potilaalle määrätään diagnostinen laparoskopia tai tutkiva laparotomia, jos epäillään sekundaarista vatsakalvotulehdusta. Potilaiden täyttymiskriteerit satunnaistetaan sen jälkeen, kun kirurginen tasapaino on saanut suostumuksen. Keskusten, jotka eivät saa tieteellisen eettisen komitean hyväksyntää potilaiden sisällyttämiseen kirurgiseen tasapainoon, on hankittava tietoinen ja kirjallinen suostumus ennen satunnaistamista. Satunnaistaminen tapahtuu verkkopohjaisena (REDCap ®) -menetelmän avulla 2, 4 ja 6 lohkoissa, jotka on jaettu keskustaan ​​ja ikään yli tai alle 65 vuotta. Perusteet keskuksen mukaiselle kerrostukselle ovat se, että leikkaushoidossa, preoperatiivisessa optimoinnissa ja postoperatiivisessa hoidossa voi olla eroja sekä osastolla että teho-osastolla (ICU), jotka saattavat vaikuttaa lopputulokseen. Potilaat satunnaistetaan joko vatsan sulkemiseen ROD:lla tai avoimeen vatsaan VAC:lla. Satunnaistustyökalu ja kelpoisuuskriteerit ovat käytettävissä verkkosivustoltamme www.vacor.sdu.dk.

Tapauksissa, joissa kirurgi toteaa, että määrätty hoito saattaa olla vasta-aiheista tai sen katsotaan vahingoittavan potilasta, on kirurgin harkinnassa valita sopivin hoito. Potilaat, joita ei voida hoitaa satunnaistuksen mukaan, analysoidaan hoitotarkoituksen periaatteiden mukaisesti. Kaikki kelvolliset potilaat, joita ei ole otettu mukaan, rekisteröidään seulontalokiin.

Kuinka käyttää tyhjiöavusteista sulkemista (VAC)

VAC®-vatsasidosjärjestelmää (KCI Vacuum Assisted Closure, San Antonio, TX, USA) käytetään. Suolet, mukaan lukien lateraaliset osat, peitetään sisäelinten suojakerroksella. Ensimmäinen vaahtokerros asetetaan laparostoomaan sisäelinten suojakerroksen päälle ja sen tulee ulottua faskian alapuolelle 5 cm:n etäisyydelle kasvojen aukosta. Tämän päälle taitetaan vähintään yksi pala vaahtoa ja asetetaan laparostoomaan. Lopuksi laparostooma peitetään okklusiivisella liinalla. Verhoon muodostetaan halkaisijaltaan noin 5 cm pyöreä aukko, johon alipainepumpun liitäntäputket sijoitetaan. Samanaikaisesti käytettäessä 125 mmHg:n alipainetta, haavan reunat suunnitellaan käsin kohti keskiviivaa. Sidos vaihdetaan normaalisti noin 48 tunnin välein tai tarvittaessa kliinisen tilan mukaan. Jokainen sidoksen vaihto tulee tehdä leikkaussalissa potilaan ollessa yleisanestesiassa ja lihasrelaksaatiossa. Peritoneaalinestettä on viljeltävä jokaisen sidoksen vaihdon yhteydessä ja kun sidekalvo suljetaan. Faskian sulkeminen alkaa mahdollisimman pian potilaan yleisen kunnon mukaan arvioituna maha-suolikanavan, munuaisten toiminnan ja tulehdusparametrien heikkenemisen perusteella joko yhdessä tai toistuvasti. Tavoitteena on vatsan sulkeminen enintään 8 päivän sisällä indeksileikkauksesta.

Faskian sulkeminen VAC-hoidon jälkeen voi tapahtua Israelssonin periaatteen mukaisesti, kuten alla on kuvattu tai kirurgin harkinnan mukaan. Vaiheittainen sulkeminen voi alkaa distaalisesti, proksimaalisesti tai yhdistelmänä.

Kuinka tehdä ensisijainen sulkeminen

Vatsan seinämä suljetaan Isreaelsson-periaatteella, jossa se ommellaan jatkuvasti faskiaan 5 mm ompeleiden etäisyydellä 5-10 mm etäisyydellä julkisivun reunasta. Käytetään monofilamenttia PDS 0-0 (Ethicon) (tai vastaavaa). Ompeleminen aloitetaan kraniaalisesti ja kaudaalisesti, ja ompeleet sidotaan jatkuvan langan päähän itselukittuvilla solmuilla. Ommelmateriaalia tulee kuluttaa 4 kertaa haavan pituus.

Faskian sulkeminen VAC-hoidon jälkeen voi tapahtua Israelssonin periaatteen mukaisesti, kuten alla on kuvattu tai kirurgin harkinnan mukaan. Vaiheittainen sulkeminen voi alkaa distaalisesti, proksimaalisesti tai yhdistelmänä.

Leikkauksen jälkeinen kurssi

Välittömästi indeksileikkauksen jälkeen kirurgi täyttää peruslomakkeen, joka sisältää potilaan ominaisuudet ja liitännäissairaudet, peritoniitin etiologian, kirurgisen toimenpiteen ja tilan monimutkaisuuden Björckin luokituksen mukaan. Potilaat voidaan siirtää leikkauksen jälkeen teho-osastolle (ICU) tai osastolle hoitavan ryhmän harkinnan mukaan. Saapuessaan joko osastolle tai teho-osastolle, hoitavan anestesiologin on suoritettava Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) ja SOFA-pistemäärä. SOFA-pisteytys ja rutiiniverinäytteet, joissa on CRP, bilirubiini, kreatiniini ja verihiutaleet, on otettava päivittäin ensimmäisten seitsemän päivän aikana indeksileikkauksen jälkeen. Tehoosastolta kotiuttaminen tapahtuu hoitavan intensiivislääkärin ja kirurgin harkinnan mukaan.

Hoidon päätyttyä

Sairaalasta poistuttaessa potilaat kirjataan seurantaan 12 kuukauden jälkeen poliklinikalle vatsan tunnusteluun ja vatsan CT-skannaukseen suonensisäisellä kontrastilla ja Valsalva-liikkeellä. Lisäksi SF-36-kysely täytetään 3 ja 12 kuukauden seurannassa.

Tehon laskenta

Kun vatsakalvontulehdukseen liittyvien komplikaatioiden odotetaan olevan 40 % ROD-ryhmässä ja 25 % VAC-ryhmässä, toivottu teho on 80 %, merkitsevyystaso 0,05 ja odotettu 5 %:n poistumisaste, yhteensä 340 potilaalla olla mukana. Tällä näytekoolla 0,32:n standardipoikkeamaero keskimääräisessä CCI:ssä kahden ryhmän välillä voitiin havaita myös 80 %:lla.

Riittävän rekrytoinnin varmistamiseksi tutkimus tulee olemaan monikeskustainen ja eurooppalainen. Kahdeksan aktiivista keskusta on otettu mukaan ja kaksi on käynnissä. Satunnaistustyökalut ja kelpoisuuskriteerit ovat saatavilla verkkosivustoltamme. Työnkulku ja asiaankuuluvat yhteystiedot näkyvät osallistuvien osastojen julisteissa. Opintojen edistyminen on nähtävissä verkkosivuilla.

Tilastollinen analyysi

Potilaiden ominaisuudet esitetään yhteenvetona esiintymistiheydillä ja suhteilla (kategorisille muuttujille) tai keskiarvoilla ± keskihajonta, mediaaniarvoilla, kvartiileilla sekä minimi- ja maksimiarvoilla (numeerisille muuttujille). Kategorisia muuttujia verrataan käyttämällä Fisherin tarkkaa testiä ja jatkuvia muuttujia Wilcoxonin rank-sum testillä.

Ensisijaista vatsakalvontulehdukseen liittyvää komplikaatiota verrataan interventioryhmien välillä khin-neliötestillä, jonka suhteellinen riski ilmoitetaan 95 %:n luottamusvälillä. CCI-tulosta verrataan lineaarisella regressiolla bootstrapped-standardivirheisiin, jotka raportoivat keskimääräisen eron 95 %:n luottamusvälillä.

Suoritetaan paremmuus- ja ei-alempiarvoisuusanalyysi VAC-käsittely primaarista sulkemista vastaan ​​ROD:lla. Sovelletaan 5 % non-inferiority marginaalia vatsakalvontulehdukseen liittyvistä komplikaatioista.

Yksimuuttujaanalyysi tehdään yksittäisistä komplikaatiotyypeistä (absessi, vuoto jne.) ja komplikaatioista kokonaisuutena (peritoniittiin liittyvät komplikaatiot ja CCI). Hoitojen vertailuun käytetään Fisherin eksaktia tai khin neliötestiä riippuen havaintojen määrästä.

Logistisella regressiolla mukautettu analyysi tehdään komplikaatioille kokonaisuutena ja yksittäisille komplikaatioille lopputuloksena, jossa sitä mukautetaan iän, suorituskyvyn ja komorbiditeetin mukaan. Yllä olevat analyysit tehdään myös alaryhmäanalyysinä, johon otetaan mukaan potilaat, joiden APACHE-II-pistemäärä on > kymmenen. Tämä arvioi VAC:n ja ROD:n potilaspopulaation vakavimmin sairaissa osissa.

Sairaalan terveydenhuollon hyötysuhdetta ja keskimääräisiä hoitokustannuksia verrataan hoitoryhmien välillä. Resurssien käyttö raportoidaan keskimääräisenä erona 95 %:n luottamusvälillä (CI) verrattuna lineaariseen regressioon. Mikäli normaalioloista poikkeaa, suoritetaan bootstrapping 1000 toistolla. Lopuksi, niiden potilaiden osuutta, joille tehdään radiologisia, akuutteja leikkauksia, verrataan binomiaalisella regressiolla, joka arvioi suhteellisen riskin (RR) 95 prosentin luottamusvälillä.

Välianalyysi suoritetaan 25 %:lle, 50 %:lle ja 75 %:lle rekrytoiduista potilaista ensisijaisen tuloksen perusteella 30 päivän kuluttua, jotta ryhmien väliset merkittävät erot havaitaan mahdollisimman aikaisessa vaiheessa, mikä lopulta johtaa tutkimuksen lopettamiseen. Olemme mukauttaneet teholaskentamme välianalyyseihin O'Brian-Flemmingin menetelmällä. Tutkimusryhmällä on pääsy välianalyysien tuloksiin ja se voi tehdä lopullisen päätöksen tutkimuksen lopettamisesta.

Kaikki yllä olevat analyysit suoritetaan sekä hoitotarkoituksena (potilaat analysoidaan heidän satunnaistusryhmänsä mukaan) että protokollakohtaisena analyysinä (mitä todella tapahtui). Tärkeimmät analyysit suoritetaan täydellisinä tapausanalyyseinä. Useat imputaatiot laskevat puuttuvat arvot lisäanalyysissä, mukaan lukien perusominaisuudet ennustajina.

P-arvoja, jotka ovat pienempiä kuin 0,05, pidetään tilastollisesti merkittävinä. Tilastolliset laskelmat suoritetaan Stata-ohjelmistolla (versio 15, Stata Corp LP, Texas, USA).

Etiikka

Tutkimus tehdään Helsingin julistuksen mukaisesti ja noudattaa voimassa olevia GDPR-suosituksia. Tanskan alueellinen lääketieteen eettinen komitea on hyväksynyt tutkimuksen, jossa potilaat otetaan mukaan akuuttitilaan tilapäisellä suostumuksella kirurgisella tasapainotuksella, jota seuraa potilastiedot ja suostumus toipumisen jälkeen. Kirurgisella tasapainolla ei saa olla henkilökohtaista kiinnostusta kokeeseen, hänellä ei saa olla kokemusta tai tietoa sairaudesta ja hoitojen riskeistä ja hyödyistä, eikä hän saa olla välinpitämätön näiden kahden toimenpiteen terapeuttisesta arvosta. Syynä tämän inkluusiomallin valinnalle oli se, että koehenkilöt tarvitsevat välitöntä leikkausta, ovat osittain tai kokonaan kyvyttömiä vastaanottamaan ja ymmärtämään tietoa. Tilan vakavuus ei anna aikaa kolmannen osapuolen valtuutukselle. Molemmat hoito-ohjelmat ovat hyväksyttyjä, turvallisia ja laajalti käytettyjä tälle potilasryhmälle. Toipilaantumisen jälkeen potilaille tiedotetaan projektista ja hankitaan suostumus. Tapauksissa, joissa potilaat eivät selviä hengissä ennen tavanomaisen tilan palautumista, hankitaan korvaava suostumus. Potilas voi vetäytyä kokeesta milloin tahansa ilman, että hänen tarvitsee selittää itseään.

Tanskassa potilaat ovat kansallisen vakuutuksen (Patienterstatningen) kattamia, kansainväliset keskukset käyttävät maakohtaisia ​​vakuutusmääräyksiä. Tutkimus on tutkijan aloitteesta ilman taloudellista etua valmistajille tai muille tutkimukseen osallistuville. Kokeen osallistujille ei myönnetä taloudellisia resursseja. Osallistuvat keskukset saavat vuosittain 4000 Tanskan kruunua potilasta kohden vatsan TT-skannauksen ja poliklinikan seurannan kattamiseksi.

Lopullinen tietojoukko on hankkeen omistajan ja tietojen arvioijan saatavilla. Tietoja voidaan jakaa pyynnöstä anonymisoidussa muodossa hyväksytyn sopimuksen jälkeen. Ensisijainen tutkija on vastuussa tietojen keräämisestä ja käsittelystä. Odottamattomista haittatapahtumista on ilmoitettava alueelliselle eettiselle toimikunnalle.