Zamknięcie wspomagane próżniowo a relaparotomia na żądanie u pacjentów z kałowym lub rozlanym zapaleniem otrzewnej (VACOR)

Wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie z udziałem pacjentów z kałowym lub rozlanym zapaleniem otrzewnej* do zamknięcia wspomaganego próżniowo lub relaparotomii „na żądanie”. Celem naszego badania jest porównanie powikłań pooperacyjnych między zamknięciem wspomaganym próżniowo a relaparotomią „na żądanie”.

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest porównanie powikłań związanych z zapaleniem otrzewnej i kompleksowego wskaźnika powikłań (CCI) między leczeniem NPWT (VAC) a leczeniem konwencjonalnym (ROD) po 30, 90 dniach i 1 roku.

Drugorzędowymi parametrami końcowymi są: śmiertelność po 30, 90 dniach i 1 roku, wskaźnik SOFA i białko C-reaktywne mierzone w pierwszych siedmiu dniach po lapatomii wskaźnikowej, jakość życia po 3 i 12 miesiącach (kwestionariusz SF-36), przepuklina brzuszna po 3 i 12 miesięcy. (oceniane za pomocą tomografii komputerowej) oraz użyteczność opieki szpitalnej w ciągu trzech miesięcy po operacji wskaźnika. Wykonano obliczenia mocy, z których wynikało, że należy uwzględnić 340 pacjentów.

* Rozlane kałowe zapalenie otrzewnej definiuje się jako zanieczyszczenie 2 z 4 ćwiartek jamy brzusznej skażeniem kałowym rozpoczynającym się w jelicie cienkim, okrężnicy lub odbytnicy.

Projekt

Wieloośrodkowa, niezaślepiona, randomizowana, kontrolowana próba wyższości na VAC vs. ROD. Duńskie, a także inne ośrodki europejskie zostaną zaproszone do udziału

Wszyscy pacjenci powyżej 18 roku życia z podejrzeniem rozlanego zapalenia otrzewnej spowodowanego perforacją jelita cienkiego, okrężnicy lub odbytnicy z zakażeniem w minimum 2 z 4 ćwiartek jamy brzusznej zostaną objęci badaniem.

Kryteria wykluczenia to;

• Rozlane zapalenie otrzewnej wywodzące się z innego ogniska niż jelito cienkie, okrężnica czy odbytnica
• Rozlane zapalenie otrzewnej wynikające z perforacji żołądka, dwunastnicy, pęcherzyka żółciowego, wyrostka robaczkowego, martwicze zapalenie trzustki, zapalenie jajowodu lub dializa otrzewnowa
• Pierwotne zapalenie otrzewnej
• Obniżona odporność (trwająca chemioterapia lub prednizolon >20 mg/dobę)
• Przewlekła miąższowa choroba wątroby
• Ciąża
• Pacjenci ze schyłkową fazą choroby
• Chirurgia laparoskopowa (bez konwersji na laparotomię)
• Ostra niedrożność tętnicy krezkowej górnej
• Rak otrzewnej
• Uraz brzucha
• Brak zgody ze strony ekwipunku chirurgicznego
• Miejscowe zapalenie otrzewnej ograniczone tylko do 1 kwadrantu

Randomizacja

Pacjenci są włączani do chirurgicznej równowagi, po której następuje informacja o pacjencie i zgoda po wyzdrowieniu. Chirurg dyżurny skontaktuje się z głównym badaczem z każdego ośrodka, gdy u pacjenta zaplanowano laparoskopię diagnostyczną lub laparotomię zwiadowczą z podejrzeniem wtórnego zapalenia otrzewnej. Pełne kryteria włączenia pacjentów zostaną losowo przydzielone po uzyskaniu zgody przez personel chirurgiczny. Ośrodki, które nie otrzymają zgody odpowiedniej komisji ds. etyki naukowej na włączenie pacjentów do zestawu chirurgicznego, muszą uzyskać świadomą i pisemną zgodę przed randomizacją. Randomizacja będzie oparta na Internecie za pośrednictwem (REDCap®) w blokach 2, 4 i 6 podzielonych na warstwy dla ośrodka i wieku powyżej lub poniżej 65 lat. Uzasadnieniem stratyfikacji według ośrodka są różnice w leczeniu chirurgicznym, optymalizacji przedoperacyjnej i leczeniu pooperacyjnym zarówno na oddziale, jak i na oddziale intensywnej terapii (OIOM), które mogą mieć wpływ na wynik. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy zamkniętej jamy brzusznej za pomocą ROD lub otwartej jamy brzusznej za pomocą VAC. Narzędzie do randomizacji wraz z kryteriami kwalifikowalności jest dostępne na naszej stronie internetowej www.vacor.sdu.dk.

W przypadkach, gdy chirurg stwierdzi, że przydzielone leczenie może być przeciwwskazane lub zostanie uznane za szkodliwe dla pacjenta, wybór najodpowiedniejszego leczenia zostanie pozostawiony jego uznaniu. Pacjenci, których nie można leczyć zgodnie z randomizacją, zostaną przeanalizowani zgodnie z zasadami zamiaru leczenia. Każdy kwalifikujący się pacjent nieuwzględniony zostanie zarejestrowany w dzienniku badań przesiewowych.

Jak zastosować zamykanie wspomagane próżniowo (VAC)

Zastosowany zostanie system opatrunku brzusznego VAC® (KCI Vacuum Assisted Closure, San Antonio, TX, USA). Jelita, w tym części boczne, są pokryte trzewną warstwą ochronną. Pierwsza warstwa pianki jest umieszczana w laparostoma na trzewnej warstwie ochronnej i musi sięgać poniżej powięzi na odległość 5 cm od otworu twarzowego. Powyżej tego minimum jeden kawałek pianki jest składany i umieszczany w laparostoma. Na koniec laparostoma zostanie przykryta obłożeniem okluzyjnym. W obłożeniu zostanie utworzony okrągły otwór o średnicy około 5 cm, w którym zostaną umieszczone rurki łączące z pompą próżniową. Równocześnie z zastosowaniem podciśnienia 125 mmHg brzegi rany są przybliżane ręcznie w kierunku linii środkowej. Opatrunek będzie zmieniany standardowo co około 48 godzin lub w razie potrzeby, w zależności od stanu klinicznego. Każdą zmianę opatrunku należy przeprowadzić na sali operacyjnej, u pacjenta w znieczuleniu ogólnym i zwiotczeniu mięśni. Płyn otrzewnowy należy pobierać przy każdej zmianie opatrunku oraz po zamknięciu powięzi. Zamykanie powięzi rozpocznie się tak szybko, jak to możliwe, w zależności od ogólnego stanu pacjenta ocenianego na podstawie czynności przewodu pokarmowego, czynności nerek i spadku parametrów stanu zapalnego podczas jednej lub kilku sesji. Celem będzie zamknięcie jamy brzusznej w ciągu maksymalnie 8 dni po operacji indeksu.

Zamknięcie powięzi po leczeniu VAC może być zgodne z zasadą Israelssona opisaną poniżej lub według uznania chirurga. Etapowe zamykanie może rozpocząć się dystalnie, proksymalnie lub w kombinacji.

Jak zrobić pierwotne zamknięcie

Ścianę brzucha zamyka się zgodnie z zasadą Isreaelssona, gdzie jest ona wszyta w powięź w sposób ciągły w odległości między szwami 5 mm i odległości od krawędzi fasady 5-10 mm. Zastosowano monofilament PDS 0-0 (Ethicon) (lub odpowiednik). Szycie rozpoczyna się od strony czaszkowej i ogonowej, a szwy zawiązuje się na końcu ciągłej nici węzłem samoblokującym. Należy zużyć 4 razy więcej materiału szewnego niż długość rany.

Zamknięcie powięzi po leczeniu VAC może być zgodne z zasadą Israelssona opisaną poniżej lub według uznania chirurga. Etapowe zamykanie może rozpocząć się dystalnie, proksymalnie lub w kombinacji.

Przebieg pooperacyjny

Bezpośrednio po operacji indeksu chirurg wypełnia kartę wyjściową zawierającą charakterystykę pacjenta i choroby współistniejące, etiologię zapalenia otrzewnej, przebieg zabiegu oraz złożoność stanu według klasyfikacji Björcka. Pacjenci mogą być przenoszeni po operacji na oddział intensywnej terapii (OIOM) lub oddział według uznania zespołu leczącego. Po przybyciu na oddział lub na OIOM anestezjolog prowadzący musi przeprowadzić ocenę ostrej fizjologii i przewlekłego stanu zdrowia II (APACHE II) oraz sekwencyjną ocenę niewydolności narządów (SOFA). Punktacja SOFA i rutynowe próbki krwi z CRP, bilirubiną, kreatyniną i płytkami krwi muszą być wykonywane codziennie w ciągu pierwszych siedmiu dni po operacji wskaźnika. Wypisanie z OIOM będzie zależało od decyzji prowadzącego intensywistę i chirurga.

Po zakończeniu leczenia

Przy wypisie ze szpitala pacjenci zostaną skierowani na kontrolę po 12 miesiącach w poradni w celu wykonania badania palpacyjnego jamy brzusznej oraz tomografii komputerowej jamy brzusznej z dożylnym podaniem kontrastu i próby Valsalvy. Ponadto kwestionariusz SF-36 zostanie wypełniony po 3 i 12 miesiącach obserwacji.

Obliczanie mocy

Przy oczekiwanym odsetku powikłań związanych z zapaleniem otrzewnej wynoszącym 40% w grupie ROD i 25% w grupie VAC, pożądanej mocy 80%, poziomie istotności 0,05 i oczekiwanym odrzuceniu leczenia 5%, łącznie 340 pacjentów powinno być uwzględnionym. Przy tej wielkości próby różnica odchylenia standardowego 0,32 w średnim CCI między dwiema grupami może być również wykryta przy 80%.

Aby zapewnić wystarczającą rekrutację, badanie będzie miało charakter wieloośrodkowy i europejski. Uwzględniono osiem aktywnych centrów, a dwa są w trakcie. Narzędzia do randomizacji wraz z kryteriami kwalifikacyjnymi są dostępne na naszej stronie internetowej. Przepływ pracy i odpowiednie dane kontaktowe znajdują się na plakatach w uczestniczących działach. Postępy w nauce będą dostępne na stronie internetowej.

Analiza statystyczna

Charakterystyka pacjenta zostanie podsumowana z częstościami i proporcjami (w przypadku zmiennych kategorycznych) lub z wartościami średnimi ± odchylenie standardowe, wartościami medianowymi, kwartylami oraz wartościami minimalnymi i maksymalnymi (w przypadku zmiennych liczbowych). Zmienne kategorialne zostaną porównane za pomocą dokładnego testu Fishera, a zmienne ciągłe za pomocą testu sumy rang Wilcoxona.

Pierwotne powikłania związane z zapaleniem otrzewnej zostaną porównane między grupami interwencyjnymi za pomocą testu chi-kwadrat, przedstawionego jako względne ryzyko z 95% przedziałem ufności. Wynik CCI zostanie porównany za pomocą regresji liniowej ze standardowymi błędami ładowania początkowego, zgłaszającymi średnią różnicę z 95% przedziałami ufności.

Zostanie przeprowadzona analiza wyższości i równoważności leczenia VAC względem pierwotnego zamknięcia za pomocą ROD. Zastosowanie marginesu równoważności 5% powikłań związanych z zapaleniem otrzewnej.

Analiza jednoczynnikowa zostanie przeprowadzona dla poszczególnych typów powikłań (ropień, wyciek itp.) oraz powikłań jako całości (powikłania związane z zapaleniem otrzewnej i CCI). Test dokładny lub chi-kwadrat Fishera zostanie użyty do porównania zabiegów w zależności od liczby obserwacji.

Skorygowana analiza za pomocą regresji logistycznej zostanie przeprowadzona dla powikłań jako całości i dla poszczególnych powikłań jako wyniku, gdzie zostanie dostosowana do wieku, stanu sprawności i chorób współistniejących. Powyższe analizy zostaną również przeprowadzone jako analiza podgrup, do której zostaną włączeni pacjenci z wynikiem APACHE-II > dziesięć. To ocenia VAC i ROD w najpoważniej chorej części populacji pacjentów.

Porównuje się użyteczność szpitalnej opieki zdrowotnej i średnie koszty leczenia między grupami leczenia. Wykorzystanie zasobów zostanie podane jako średnia różnica z 95% przedziałami ufności (CI) w porównaniu z regresją liniową. W przypadku odchyleń od założeń o normalności zostanie wykonany bootstrap z 1000 powtórzeń. Na koniec, odsetek pacjentów, którzy przeszli radiologiczne, ostre operacje, zostanie porównany za pomocą regresji dwumianowej szacującej względne ryzyko (RR) z 95% CI.

Tymczasowa analiza zostanie przeprowadzona u 25%, 50% i 75% zrekrutowanych pacjentów na podstawie pierwotnego wyniku po 30 dniach w celu wykrycia znaczących różnic między grupami w najwcześniejszym możliwym czasie, co ostatecznie doprowadzi do zakończenia badania. Dostosowaliśmy nasze obliczenia mocy do analiz pośrednich przy użyciu metody O'Briana-Flemminga. Grupa badawcza będzie miała dostęp do wyników analiz okresowych i może podjąć ostateczną decyzję o zakończeniu badania.

Wszystkie powyższe analizy zostaną przeprowadzone zarówno jako analiza zamiaru leczenia (pacjenci będą analizowani zgodnie z ich grupą randomizacyjną), jak i analiza według protokołu (co faktycznie się wydarzyło). Główne analizy zostaną przeprowadzone jako kompletne analizy przypadków. Wielokrotne imputacje spowodują przypisanie brakujących wartości w analizie uzupełniającej, w tym charakterystykę linii bazowej jako predyktory.

Wartości P mniejsze niż 0,05 będą uważane za istotne statystycznie. Obliczenia statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu oprogramowania Stata (wersja 15, Stata Corp LP, Texas, USA).

Etyka

Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską i jest zgodne z aktualnymi zaleceniami RODO. Regionalna duńska komisja etyki lekarskiej zatwierdziła badanie obejmujące pacjentów w stanach ostrych z tymczasową zgodą udzieloną przez równowagę chirurgiczną, a następnie informacje i zgodę pacjenta po wyzdrowieniu. Chirurgiczna równowaga nie może być osobiście zainteresowana eksperymentem, mieć doświadczenia ani wiedzy na temat choroby oraz zagrożeń i korzyści związanych z leczeniem, a także być obojętna na wartość terapeutyczną obu interwencji. Uzasadnieniem wyboru tego modelu inkluzji było to, że osoby badane wymagają natychmiastowej interwencji chirurgicznej, są częściowo lub całkowicie niezdolne do odbioru i zrozumienia informacji. Powaga stanu nie daje czasu na autoryzację strony trzeciej. Oba schematy leczenia są akceptowane, bezpieczne i szeroko stosowane w tej grupie pacjentów. Po rekonwalescencji pacjenci zostaną poinformowani o projekcie i uzyskana zgoda. W przypadkach, gdy pacjenci nie przeżyją przed powrotem do zwykłego stanu, uzyskana zostanie zgoda zastępcza. Pacjent może w każdej chwili wycofać się z eksperymentu bez konieczności składania wyjaśnień.

Pacjenci w Danii objęci są ubezpieczeniem narodowym (Patienterstatningen), ośrodki międzynarodowe będą stosować przepisy dotyczące ubezpieczenia specyficzne dla danego kraju. Badanie jest inicjowane przez badacza bez interesu ekonomicznego producentów lub innych osób zaangażowanych w badanie. Uczestnikom badania nie zostaną przekazane żadne środki finansowe. Ośrodki uczestniczące otrzymają rocznie kwotę 4000 koron duńskich na objętego programem pacjenta na pokrycie kosztów tomografii komputerowej jamy brzusznej i obserwacji w przychodni.

Ostateczny zestaw danych będzie dostępny dla właściciela projektu i osoby oceniającej dane. Dane mogą być udostępniane w formie zanonimizowanej po wyrażeniu zgody na żądanie. Główny badacz jest odpowiedzialny za gromadzenie i przetwarzanie danych. Nieoczekiwane zdarzenia niepożądane należy zgłaszać do regionalnej komisji etycznej.