Vákuumos zárás és igény szerinti relaparotómia széklet- vagy diffúz peritonitisben szenvedő betegeknél (VACOR)

Multicentrikus, randomizált, kontrollos vizsgálat, amelyben széklet- vagy diffúz peritonitisben* szenvedő betegek vettek részt, akár vákuum-asszisztált zárás, akár relaparotomiás „igény szerint”. Vizsgálatunk célja a posztoperatív szövődmények összehasonlítása a vákuum-asszisztált zárás és az igény szerinti relaparotómia között.

Az elsődleges végpont a hashártyagyulladással összefüggő szövődmények és az átfogó szövődményi index (CCI) összehasonlítása az NPWT-kezelés (VAC) és a hagyományos kezelés (ROD) között 30, 90 nap és 1 év után.

A másodlagos kimeneti paraméterek a következők: mortalitás 30, 90 nap és 1 év után, SOFA pontszám és C-reaktív fehérje az index laparatómia utáni első hét napon mérve, életminőség 3 és 12 hónap után (SF-36 kérdőív), ventrális sérv 3 után és 12 hónap. (CT-vel értékelve) és a kórházi ápolási segédprogram az indexműtétet követő három hónapon belül. Teljesítményszámítást végeztek, amely arra a következtetésre jutott, hogy 340 beteget kell bevonni.

*A diffúz fekális hashártyagyulladás a 4 hasi kvadráns közül kettőnek a vékonybélből, vastagbélből vagy végbélből kiinduló székletszennyezéssel történő szennyeződését jelenti.

Tervezés

Egy többközpontú, nem vak felsőbbrendűségi randomizált, kontrollált vizsgálat VAC vs. ROD-n. Dániai és más európai központok is meghívást kapnak a részvételre

Minden olyan 18 év feletti beteget bevonunk, akinek a vékonybél, vastag- vagy végbél perforációja által okozott diffúz hashártyagyulladás gyanúja 4 hasi kvadránsból legalább 2-ben szennyezett.

A kizárási kritériumok a következők;

• Diffúz hashártyagyulladás, amely nem a vékonybélből, vastag- vagy végbélből ered
• Diffúz hashártyagyulladás, amely gyomor, nyombél, epehólyag, vakbél perforációjából, nekrotizáló hasnyálmirigy-gyulladásból, salpingitisből vagy peritoneális dialízisből ered
• Elsődleges peritonitis
• Immunkompromittált (folyamatos kemoterápia vagy prednizolon >20 mg/nap)
• Krónikus parenchymás májbetegség
• Terhesség
• Végstádiumú betegségben szenvedő betegek
• Laparoszkópos műtét (nem átváltva laparotomiára)
• A felső mesenterialis artéria akut elzáródása
• Peritoneális carcinomatosis
• Hasi trauma
• Beleegyezés hiánya a műtéti egyensúlyból
• Helyi peritonitis csak 1 kvadránsra korlátozódik

Randomizálás

A betegeket sebészeti kiegyensúlyozás követi, majd a betegek tájékoztatása és beleegyezése a felépülés után. Az ügyeletes sebész minden helyszín elsődleges vizsgálójával felveszi a kapcsolatot, amikor a beteget másodlagos hashártyagyulladás gyanúja miatt diagnosztikus laparoszkópiára vagy feltáró laparotomiára írják elő. A betegek teljes bezárásának kritériumait véletlenszerűen választják ki, miután a sebészi egyensúly megszerzi a beleegyezését. Azoknak a központoknak, amelyek nem kapnak jóváhagyást a megfelelő tudományos etikai bizottságuktól arra, hogy sebészeti egyensúlyt alkalmazzanak, tájékozott és írásos beleegyezést kell szerezniük a randomizálás előtt. A véletlenszerűsítés webalapú lesz (REDCap®) keresztül, 2, 4 és 6 blokkokban, a központ és a 65 év feletti vagy alatti életkor szerint. A centrum szerinti rétegzést az indokolja, hogy a műtéti kezelésben, a preoperatív optimalizálásban és a posztoperatív kezelésben mind az osztályon, mind az intenzív osztályon (ICU) lehetnek eltérések, amelyek befolyásolhatják az eredményt. A betegeket véletlenszerűen besorolják a hasüreg zárására ROD-val vagy a hasüreg nyitott állapotára VAC-val. A randomizációs eszköz a jogosultsági feltételekkel együtt a www.vacor.sdu.dk weboldalon keresztül érhető el.

Azokban az esetekben, amikor a sebész úgy találja, hogy a kijelölt kezelés ellenjavallt, vagy úgy ítélik meg, hogy károsítja a beteget, a sebész belátása szerint választja ki a legmegfelelőbb kezelést. Azokat a betegeket, akiket nem lehet véletlen besorolás szerint kezelni, a kezelési szándék elveinek megfelelően elemzik. A nem szerepeltetett jogosult betegeket a szűrési naplóban regisztrálják.

A vákuum által támogatott zárás (VAC) alkalmazása

A VAC® haskötőrendszert (KCI Vacuum Assisted Closure, San Antonio, TX, USA) fogják használni. A beleket, beleértve az oldalsó részeket is, a zsigeri védőréteg borítja. Az első habréteget a laparostómába helyezik a zsigeri védőrétegre, és a fascia alá kell nyúlni az arcnyílástól 5 cm távolságra. E fölött legalább egy darab habot hajtunk össze és helyezünk a laparostómába. Végül a laparostómát az okkluzív kendő fedi. Körülbelül 5 cm átmérőjű kör alakú nyílás jön létre a kárpitban, ahol a vákuumszivattyúhoz csatlakozó csöveket helyezik el. Egyidejűleg a 125 Hgmm negatív nyomás alkalmazása mellett a seb széleit kézzel közelítjük a középvonal felé. A kötszer cseréje körülbelül 48 órás időközönként történik, vagy amikor a klinikai állapottól függően szükséges. Minden kötéscserét a műtőben kell elvégezni a beteg általános érzéstelenítésben és izomlazításban. A peritoneális folyadékot minden kötéscserekor és a fascia zárásakor tenyészteni kell. A fascia zárása a lehető legrövidebb időn belül megkezdődik a beteg általános állapotának megfelelően, amelyet a gyomor-bélrendszeri funkció, a vesefunkció és a gyulladásos paraméterek csökkenése alapján ítélnek meg akár egy, akár ismételt kezelés során. A cél a hasüreg zárása lesz az indexműtétet követő maximum 8 napon belül.

A fascia zárása VAC-kezelés után történhet az alábbiakban leírt Israelsson-elv szerint, vagy a sebész belátása szerint. A szakaszos zárás kezdődhet disztálisan, proximálisan vagy kombinációban.

Az elsődleges zárás módja

A hasfal az Isreaelsson-elv szerint zárt, ahol a varratok közötti 5 mm-es és a homlokzat szélétől 5-10 mm-es távolságban folyamatosan varrják a fasciában. Monofil PDS 0-0 (Ethicon) (vagy azzal egyenértékű) használatos. A varrást koponyán és caudalisan kezdjük, a varratokat a folyamatos szál végén önzáró csomókkal kötjük össze. 4-szer annyi varróanyagot kell elfogyasztani, mint amennyi a seb hossza.

A fascia zárása VAC-kezelés után történhet az alábbiakban leírt Israelsson-elv szerint, vagy a sebész belátása szerint. A szakaszos zárás kezdődhet disztálisan, proximálisan vagy kombinációban.

Posztoperatív tanfolyam

A sebész az indexműtét után azonnal kitölti a betegjellemzőket és társbetegségeket, a hashártyagyulladás etiológiáját, a műtéti eljárást és az állapot összetettségét a Björck-féle besorolás szerint tartalmazó alaplapot. A betegek posztoperatívan átvihetők az intenzív osztályra (ICU) vagy az osztályra a kezelőcsoport döntése alapján. Az osztályra vagy az intenzív osztályra érkezéskor az akut élettani és krónikus egészségi állapot értékelése II (APACHE II) és a szekvenciális szervi elégtelenség értékelés (SOFA) pontszámot kell elvégeznie a kezelő aneszteziológusnak. Az indexműtétet követő első hét napon belül SOFA-pontozású és rutin vérmintákat kell végezni CRP-vel, bilirubinnal, kreatininnel és vérlemezkékkel. Az intenzív osztályról való elbocsátás a kezelő intenzivista és sebész belátása szerint történik.

A kezelés befejezése után

Kórházi kibocsátáskor a betegeket 12 hónapos járóbeteg-szakrendelésre írják elő hasi tapintásra és hasi CT-vizsgálatra intravénás kontrasztanyaggal és Valsalva manőverrel. Ezenkívül az SF-36 kérdőívet 3 és 12 hónapos utánkövetéskor töltik ki.

Teljesítmény számítás

Ha a peritonitisszel kapcsolatos szövődmények várható aránya 40% a ROD csoportban és 25% a VAC csoportban, a kívánt teljesítmény 80%, a szignifikancia szint 0,05 és a várható 5% kiesés összesen 340 betegnek kell szerepeljenek. Ezzel a mintamérettel a két csoport átlagos CCI-jében 0,32-es szóráskülönbség is kimutatható volt, 80%-kal.

A megfelelő munkaerő-felvétel biztosítása érdekében a tanulmány többközpontú és európai lesz. Nyolc aktív központ került bevonásra, kettő pedig folyamatban van. A véletlenszerűsítési eszközök és a jogosultsági feltételek elérhetők weboldalunkon. A munkafolyamat és a kapcsolódó elérhetőségek plakátokon jelennek meg a részt vevő osztályokon. A tanulmányok előrehaladása elérhető lesz a weboldalon.

Statisztikai analízis

A betegek jellemzőit gyakoriságokkal és arányokkal (kategorikus változók esetén), vagy átlagértékekkel ± standard deviációval, mediánértékekkel, kvartilisekkel, valamint minimális és maximum értékekkel (numerikus változók esetén) összegzik. A kategorikus változókat Fisher-féle egzakt teszttel, a folytonos változókat pedig Wilcoxon rang-összeg teszttel hasonlítjuk össze.

Az elsődleges hashártyagyulladással összefüggő szövődmények kimenetelét az intervenciós csoportok között chi-négyzet teszttel hasonlítják össze, relatív kockázatként 95%-os CI-vel. A CCI-eredményt lineáris regresszióval hasonlítják össze a rendszerindított standard hibákkal, amelyek 95%-os konfidencia intervallumokkal jelentik az átlagos különbséget.

Egy felsőbbrendűségi és egy nem alsóbbrendűségi analízis VAC-kezelést végeznek az elsődleges záródás ellen ROD-val. A hashártyagyulladással összefüggő szövődmények 5%-ának non-inferiority margin alkalmazása.

Egyváltozós elemzést végeznek az egyes szövődmények típusaira (tályog, szivárgás stb.) és a szövődmények egészére (peritonitishez kapcsolódó szövődmények és CCI). A megfigyelések számától függően Fisher-féle egzakt vagy khi-négyzet tesztet használunk a kezelések összehasonlítására.

Logisztikus regresszióval korrigált elemzést végeznek a szövődmények egészére és az egyes szövődményekre mint kimenetelekre, ahol azt az életkorra, a teljesítmény állapotára és a társbetegségekre igazítják. A fenti elemzéseket alcsoportanalízisként is elvégezzük, ahol a tíznél nagyobb APACHE-II pontszámmal rendelkező betegek is szerepelnek. Ez értékeli a VAC-t és a ROD-t a betegpopuláció legsúlyosabban beteg részében.

A kórházi egészségügyi hasznosságot és az átlagos kezelési költségeket összehasonlítják a kezelési csoportok között. Az erőforrás-felhasználás az átlagos különbségként jelenik meg 95%-os konfidencia intervallumokkal (CI) lineáris regresszióval összehasonlítva. A normalitási feltételezésektől való eltérés esetén 1000 ismétléses bootstrapping kerül végrehajtásra. Végül a radiológiai, akut műtéteken átesett betegek arányát a relatív kockázatot (RR) 95%-os CI-vel becsülő binomiális regresszióval hasonlítjuk össze.

Az időközi elemzést a felvett betegek 25%-ánál, 50%-ánál és 75%-ánál végzik el az elsődleges kimenetel alapján 30 nap elteltével, hogy a lehető legkorábban észleljék a csoportok közötti jelentős különbségeket, ami végül a vizsgálat befejezéséhez vezet. Teljesítményszámításunkat az O'Brian-Flemming módszerrel végzett időközi elemzésekhez igazítottuk. A vizsgálócsoport hozzáférhet az időközi elemzések eredményeihez, és meghozhatja a végső döntést a vizsgálat befejezéséről.

A fenti elemzések mindegyike kezelési szándékként (a betegeket véletlenszerű besorolási csoportjuk szerint) és protokollonkénti elemzésként (ami valójában történt). A fő elemzések teljes esetelemzésként kerülnek végrehajtásra. A többszörös imputálás hiányzó értékeket számít be egy kiegészítő elemzésben, beleértve az alapjellemzőket előrejelzőként.

A 0,05-nél kisebb P értékek statisztikailag szignifikánsnak minősülnek. A statisztikai számításokat a Stata szoftverrel (15-ös verzió, Stata Corp LP, Texas, USA) végzik.

Etika

A tanulmány a Helsinki Nyilatkozatnak megfelelően készül, és megfelel a jelenlegi GDPR ajánlásoknak. A regionális dán orvosetikai bizottság jóváhagyta a vizsgálatot, hogy a betegeket az akut állapotba vonják be, ideiglenes beleegyezéssel, műtéti egyensúlyozással, majd a beteg tájékoztatásával és a felépülés utáni beleegyezésével. A sebészi egyensúly nem lehet személyesen érdekelt a kísérletben, nem rendelkezhet tapasztalattal, ismeretekkel a betegségről és a kezelések kockázatairól és előnyeiről, és közömbös a két beavatkozás terápiás értéke iránt. Ennek az inklúziós modellnek az indoklása az volt, hogy az alanyok azonnali sebészeti beavatkozást igényelnek, részben vagy egészben képtelenek az információ befogadására és megértésére. Az állapot súlyossága nem enged időt a harmadik fél engedélyezésére. Mindkét kezelési mód elfogadott, biztonságos és széles körben alkalmazott ebben a betegcsoportban. A lábadozás után a betegek tájékoztatást kapnak a projektről, és meg kell szerezni a hozzájárulásukat. Azokban az esetekben, amikor a betegek nem élik túl a megszokott állapot visszanyerése előtt, helyettesítő beleegyezést kell szerezni. A páciens bármikor kiléphet a kísérletből anélkül, hogy magyarázkodnia kellene.

Dániában a betegek nemzeti biztosítás (Patienterstatningen) hatálya alá tartoznak, a nemzetközi központok országspecifikus biztosítási előírásokat alkalmaznak. A vizsgálatot a vizsgáló kezdeményezi, anélkül, hogy a gyártók vagy a vizsgálatban részt vevő személyek gazdasági érdeke lenne. A próba résztvevőinek anyagi forrást nem biztosítanak. A részt vevő központok évente 4000 dán koronát kapnak bevont páciensenként, hogy fedezzék a hasi CT-vizsgálatot és a járóbeteg-klinikán végzett nyomon követést.

A végleges adatkészlet a projekttulajdonos és az adatértékelő rendelkezésére áll. Az adatok kérésre jóváhagyott megállapodást követően anonimizált formában is megoszthatók. Az elsődleges vizsgáló felelős az adatgyűjtésért és -kezelésért. A váratlan nemkívánatos eseményeket jelenteni kell a regionális etikai bizottságnak.