Vakuumassisterad stängning kontra on-demand relaparotomi hos patienter med fekal eller diffus peritonit (VACOR)

Multicenter randomiserad kontrollerad studie inklusive patienter med fekal eller diffus peritonit* till antingen vakuumassisterad stängning eller relaparotomi "on-demand". Syftet med vår studie är att jämföra de postoperativa komplikationerna mellan vakuumassisterad stängning och relaparotomi "on-demand".

Primär endpoint är att jämföra peritonitrelaterade komplikationer och Comprehensive Complication Index (CCI) mellan NPWT-behandling (VAC) och konventionell behandling (ROD) efter 30, 90 dagar och 1 år.

Sekundära utfallsparametrar är: Mortalitet vid 30, 90 dagar och 1 år, SOFA-poäng och C-reaktivt protein uppmätt de första sju dagarna efter indexlaparatomi, livskvalitet efter 3 och 12 månader (SF-36 frågeformulär), ventral bråck efter 3 och 12 månader. (bedömd av CT) och sjukhusvård inom tre månader efter indexoperation. En effektberäkning gjordes som kom fram till att 340 patienter borde ingå.

*Diffus fekal peritonit definieras som kontaminering av 2 av de 4 bukkvadranterna med fekal kontaminering från tunntarmen, tjocktarmen eller ändtarmen.

Design

En multicenter icke-blind överlägsenhet randomiserad kontrollerad studie på VAC vs. ROD. Danska, liksom andra europeiska centra, kommer att bjudas in att delta

Alla patienter över 18 år med misstänkt diffus peritonit orsakad av perforering av tunntarmen, tjocktarmen eller ändtarmen med kontaminering i minst 2 av 4 bukkvadranter kommer att inkluderas.

Uteslutningskriterier är;

• Diffus bukhinneinflammation som härrör från ett annat fokus än tunntarmen, tjocktarmen eller ändtarmen
• Diffus bukhinneinflammation som härrör från en perforation på magen, tolvfingertarmen, gallblåsan, blindtarmen, nekrotiserande pankreatit, salpingit eller peritonealdialys
• Primär bukhinneinflammation
• Immunförsvagad (pågående kemoterapi eller prednisolon >20 mg/dag)
• Kronisk parenkymal leversjukdom
• Graviditet
• Patienter med sjukdom i slutstadiet
• Laparoskopisk kirurgi (inte omvandlat till laparotomi)
• Akut ocklusion av mesenterial artär superior
• Peritoneal karcinomatos
• Buken trauma
• Brist på samtycke från den kirurgiska jämvikten
• Lokal peritonit begränsad till endast 1 kvadrant

Randomisering

Patienter inkluderas av en kirurgisk jämvikt följt av patientinformation och samtycke efter återhämtning. Den primära utredaren från varje plats kommer att kontaktas av jourhavande kirurg när en patient är schemalagd för diagnostisk laparoskopi eller explorativ laparotomi vid misstanke om sekundär peritonit. Patienternas fullständiga inklusionskriterier kommer att randomiseras efter att samtycke har erhållits av den kirurgiska jämvikten. Centrum som inte får godkännande från sin respektive vetenskapsetiska kommitté att inkludera patienter genom en kirurgisk jämvikt måste erhålla informerat och skriftligt medgivande före randomisering. Randomisering kommer att vara webbaserad via (REDCap ®) i block om 2, 4 och 6 stratifierade för centrum och ålder över eller under 65 år. Skälen för stratifiering enligt centrum är att det kan finnas skillnader i kirurgisk behandling, preoperativ optimering och postoperativ behandling både på avdelning och intensivvårdsavdelning (ICU) som kan påverka resultatet. Patienterna kommer att randomiseras till antingen abdominal stängning med ROD eller öppen buk med VAC. Randomiseringsverktyget, tillsammans med behörighetskriterier, kan nås via vår webbplats, www.vacor.sdu.dk.

I de fall kirurgen finner att den tilldelade behandlingen kan vara kontraindicerad eller bedöms skada patienten, kommer det att överlåtas till kirurgen att välja den mest lämpliga behandlingen. Patienter som inte kan behandlas enligt randomisering kommer att analyseras enligt intention-to-treat-principer. Alla kvalificerade patienter som inte ingår kommer att registreras i en screeninglogg.

Hur man applicerar Vacuum Assisted Closure (VAC)

VAC® Abdominal Dressing System (KCI Vacuum Assisted Closure, San Antonio, TX, USA) kommer att användas. Tarmar, inklusive laterala aspekter, täcks av det viscerala skyddsskiktet. Det första lagret av skum placeras i laparostom på det viscerala skyddsskiktet och måste sträcka sig under fascian på ett avstånd av 5 cm från ansiktsöppningen. Ovanför detta viks minst en bit skum och placeras i laparostom. Slutligen kommer laparostom att täckas av den ocklusiva draperingen. En cirkulär öppning på cirka 5 cm i diameter kommer att skapas i draperiet där anslutningsrören till vakuumpumpen kommer att placeras. Samtidigt som undertrycket på 125 mmHg appliceras, approximeras sårkanterna manuellt mot mittlinjen. Förbandet kommer att bytas med ett intervall på cirka 48 timmar som standard eller närhelst det behövs beroende på det kliniska tillståndet. Varje förbandsbyte måste utföras på operationssalen med patienten i narkos och muskelavslappning. Peritonealvätska måste odlas vid varje förbandsbyte och när fascian är stängd. Stängningen av fascia kommer att påbörjas så snart som möjligt beroende på patientens allmäntillstånd bedömt av mag-tarmfunktion, njurfunktion och en minskning av inflammatoriska parametrar, antingen vid en eller upprepad behandling. Målet kommer att vara en stängning av buken inom max 8 dagar efter indexoperationen.

Tillslutningen av fascia efter VAC-behandling kan ske enligt Israelssons princip som beskrivs nedan eller efter kirurgens gottfinnande. En stegvis stängning kan starta distalt, proximalt eller i en kombination.

Hur man gör primär stängning

Bukväggen är stängd enligt Isreaelsson-principen där den sys kontinuerligt i fascian på ett avstånd mellan suturerna på 5 mm och avståndet till fasadkanten på 5-10 mm. Monofilament PDS 0-0 (Ethicon) (eller motsvarande) används. Sutureringen påbörjas kraniellt och kaudalt, och suturerna knyts i änden av den kontinuerliga tråden med självlåsande knutar. 4 gånger så mycket suturmaterial som längden på såret måste förbrukas.

Tillslutningen av fascia efter VAC-behandling kan ske enligt Israelssons princip som beskrivs nedan eller efter kirurgens gottfinnande. En stegvis stängning kan starta distalt, proximalt eller i en kombination.

Postoperativ kurs

Omedelbart efter indexoperation fyller kirurgen i baslinjeformuläret innehållande patientens egenskaper och komorbiditeter, etiologi för bukhinneinflammation, kirurgiskt ingrepp och tillståndets komplexitet enligt Björcks klassificering. Patienter kan postoperativt överföras till intensivvårdsavdelningen (ICU) eller avdelningen efter det behandlande teamets bedömning. Vid ankomst till antingen avdelningen eller intensivvårdsavdelningen måste den behandlande anestesiläkaren utföra akut fysiologi och kronisk hälsoutvärdering II (APACHE II) och sekventiell organsviktsbedömning (SOFA). SOFA-värdering och rutinmässiga blodprover med CRP, bilirubin, kreatinin och trombocyter måste utföras dagligen inom de första sju dagarna efter indexoperation. Utskrivning från intensivvårdsavdelningen kommer att bestämmas av den behandlande intensivisten och kirurgen.

Efter avslutad behandling

Vid utskrivning från sjukhuset bokas patienterna för uppföljning efter 12 månader på polikliniken för bukpalpering och buk-CT-skanning med intravenös kontrast och Valsalva-manöver. Dessutom kommer frågeformuläret SF-36 att fyllas i efter 3 och 12 månaders uppföljning.

Effektberäkning

Med en förväntad peritonitrelaterade komplikationsfrekvens på 40 % i ROD-gruppen och 25 % i VAC-gruppen, bör den önskade effekten på 80 %, en signifikansnivå på 0,05 och ett förväntat bortfall på 5 %, totalt 340 patienter. inkluderas. Med denna provstorlek kunde en 0,32 standardavvikelse skillnad i genomsnittlig CCI mellan de två grupperna detekteras med 80 % också.

För att säkerställa tillräcklig rekrytering kommer studien att vara multicenter och europeisk. Åtta aktiva centra har inkluderats och två pågår. Randomiseringsverktyg tillsammans med behörighetskriterier är tillgängliga via vår webbplats. Arbetsflödet och relevanta kontaktuppgifter framgår av posters på de deltagande avdelningarna. Studieframsteg kommer att finnas tillgängliga på webbplatsen.

Statistisk analys

Patientegenskaper kommer att sammanfattas med frekvenser och proportioner (för kategoriska variabler) eller med medelvärden ± standardavvikelse, medianvärden, kvartiler och minimi- och maximivärden (för numeriska variabler). Kategoriska variabler kommer att jämföras med ett Fishers exakta test och kontinuerliga variabler med ett Wilcoxon rangsummetest.

Det primära peritonit-relaterade komplikationsresultatet kommer att jämföras mellan interventionsgrupper med chi-kvadrattest, rapporterat som relativ risk med 95 % CI. CCI-resultatet kommer att jämföras med linjär regression med bootstrappade standardfel som rapporterar medelskillnad med 95 % konfidensintervall.

En överlägsenhets- och en icke-underlägsenhetsanalys VAC-behandling mot primär stängning med ROD kommer att utföras. Tillämpa en icke-underlägsenhetsmarginal på 5 % av de peritonitrelaterade komplikationerna.

En univariat analys kommer att utföras på de individuella komplikationstyperna (abscess, läckage, etc.) och komplikationer som helhet (peritonitrelaterade komplikationer och CCI). Fishers exakta test eller chi-kvadrattest kommer att användas för att jämföra behandlingarna beroende på antalet observationer.

Justerad analys genom logistisk regression kommer att utföras för komplikationer som helhet och för de individuella komplikationerna som ett resultat, där den kommer att justeras för ålder, prestationsstatus och komorbiditet. Ovanstående analyser kommer också att utföras som en undergruppsanalys där patienter med APACHE-II-poäng > tio kommer att inkluderas. Detta utvärderar VAC och ROD i den mest allvarligt sjuka delen av patientpopulationen.

Sjukhussjukvårdens nytta och genomsnittliga behandlingskostnader jämförs mellan behandlingsgrupperna. Resursanvändningen kommer att rapporteras som medelskillnaden med 95 % konfidensintervall (CI) jämfört med linjär regression. Vid avvikelser från normalitetsantaganden kommer bootstrapping med 1000 repetitioner att utföras. Slutligen kommer andelen patienter som upplever radiologiska, akuta operationer att jämföras med binomial regression som uppskattar relativ risk (RR) med 95 % KI.

Interimsanalysen kommer att utföras på 25 %, 50 % och 75 % av de rekryterade patienterna på det primära resultatet efter 30 dagar för att upptäcka signifikanta skillnader mellan grupperna så tidigt som möjligt, vilket i slutändan leder till att studien avslutas. Vi har anpassat vår effektberäkning till interimsanalyserna med O'Brian-Flemming-metoden. Studiegruppen kommer att ha tillgång till resultaten av interimsanalyserna och kan fatta det slutliga beslutet att avsluta studien.

Alla ovanstående analyser kommer att utföras som både intention-to-treat (patienter kommer att analyseras enligt sin randomiseringsgrupp) och per-protokollanalys (vad som faktiskt hände). Huvudanalyserna kommer att utföras som kompletta fallanalyser. Flera imputationer kommer att tillskriva saknade värden i en kompletterande analys, inklusive baslinjeegenskaper som prediktorer.

P-värden mindre än 0,05 kommer att anses vara statistiskt signifikanta. Statistiska beräkningar kommer att utföras med hjälp av programvaran Stata (version 15, Stata Corp LP, Texas, USA).

Etik

Studien kommer att genomföras i enlighet med Helsingforsdeklarationen och följer gällande GDPR-rekommendationer. Den regionala danska medicinska etiska kommittén har godkänt studien för att inkludera patienter i den akuta miljön med tillfälligt samtycke genom en kirurgisk jämvikt följt av patientinformation och samtycke efter återhämtning. Den kirurgiska jämvikten får inte ha något personligt intresse av experimentet, ha erfarenhet eller ha kunskap om sjukdomen och riskerna och fördelarna med behandlingarna och vara likgiltig för det terapeutiska värdet av de två interventionerna. Skälet till att välja denna inklusionsmodell var att försökspersonerna kräver omedelbart kirurgiskt ingrepp, är helt eller delvis oförmögna att ta emot och förstå informationen. Tillståndets svårighetsgrad ger inte tid för tillstånd från tredje part. Båda behandlingsregimerna är accepterade, säkra och används allmänt för denna patientgrupp. Efter konvalescensen kommer patienterna att informeras om projektet och samtycke inhämtas. I de fall där patienterna inte överlever innan de återfått det vana tillståndet, kommer surrogatsamtycke att erhållas. Patienten kan när som helst dra sig ur experimentet utan att behöva förklara sig.

Patienter i Danmark omfattas av den nationella försäkringen (Patienterstatningen), internationella centra kommer att använda landsspecifika försäkringsbestämmelser. Studien är utredarinitierad utan ekonomiskt intresse för tillverkare eller andra inblandade i utredningen. Inga ekonomiska resurser kommer att ges till provdeltagarna. Deltagande centra kommer att få beloppet 4000 danska kronor per inkluderad patient årligen för att täcka CT-skanning av buken och uppföljning på polikliniken.

Den slutliga datamängden kommer att vara tillgänglig för projektägaren och databedömaren. Data kan delas i anonymiserad form efter godkänt avtal på begäran. Primärutredaren ansvarar för datainsamling och hantering. Oväntade biverkningar ska rapporteras till den regionala etiska kommittén.