Vakuumassisteret lukning versus on-demand relaparotomi hos patienter med fækal eller diffus peritonitis (VACOR)

Multicenter randomiseret kontrolleret forsøg inklusive patienter med fækal eller diffus peritonitis* til enten vakuumassisteret lukning eller relaparotomi "on-demand". Målet med vores undersøgelse er at sammenligne de postoperative komplikationer mellem vakuumassisteret lukning og relaparotomi "on-demand".

Det primære endepunkt er at sammenligne peritonitis-relaterede komplikationer og Comprehensive Complication Index (CCI) mellem NPWT-behandling (VAC) og konventionel behandling (ROD) efter 30, 90 dage og 1 år.

Sekundære udfaldsparametre er: Dødelighed ved 30, 90 dage og 1 år, SOFA-score og C-reaktivt protein målt de første syv dage efter indekslaparatomi, livskvalitet efter 3 og 12 måneder (SF-36 spørgeskema), ventral brok efter 3 og 12 måneder. (vurderet ved CT) og hospitalsbehandling inden for tre måneder efter indeksoperation. Der blev lavet en effektberegning, som konkluderede, at 340 patienter skulle medregnes.

*Diffus fækal peritonitis er defineret som kontaminering af 2 ud af de 4 abdominale kvadranter med fækal kontaminering startende fra tyndtarmen, tyktarmen eller endetarmen.

Design

Et multicenter ikke-blindet overlegenhed randomiseret kontrolleret forsøg på VAC vs. ROD. Danske såvel som andre europæiske centre vil blive inviteret til at deltage

Alle patienter over 18 med mistanke om diffus peritonitis forårsaget af perforering af tyndtarmen, tyktarmen eller rektum med kontaminering i minimum 2 ud af 4 abdominale kvadranter, vil blive inkluderet.

Eksklusionskriterier er;

• Diffus bughindebetændelse, der stammer fra et andet fokus end tyndtarmen, tyktarmen eller endetarmen
• Diffus peritonitis, der stammer fra en perforation på maven, tolvfingertarmen, galdeblæren, blindtarmen, nekrotiserende pancreatitis, salpingitis eller peritonealdialyse
• Primær peritonitis
• Immunkompromitteret (igangværende kemoterapi eller prednisolon >20 mg/dag)
• Kronisk parenkymal leversygdom
• Graviditet
• Patienter med sygdom i slutstadiet
• Laparoskopisk kirurgi (ikke konverteret til laparotomi)
• Akut okklusion af mesenterial arterie superior
• Peritoneal carcinomatose
• Abdominal traume
• Manglende samtykke fra den kirurgiske ligevægt
• Lokal peritonitis begrænset til kun 1 kvadrant

Randomisering

Patienter inkluderes af en kirurgisk ligevægt efterfulgt af patientinformation og samtykke efter bedring. Den primære investigator fra hvert sted vil blive kontaktet af vagtkirurgen, når en patient er planlagt til diagnostisk laparoskopi eller eksplorativ laparotomi ved mistanke om sekundær peritonitis. Patienternes kriterier for fuldende inklusioner vil blive randomiseret efter samtykke er opnået af den kirurgiske ligevægt. Centre, der ikke modtager godkendelse fra deres respektive videnskabsetiske komité til at inkludere patienter gennem en kirurgisk ligevægt, skal indhente informeret og skriftligt samtykke inden randomisering. Randomisering vil være webbaseret via (REDCap ®) i blokke af 2, 4 og 6 stratificeret for center og alder over eller under 65 år. Begrundelsen for at stratificere efter centret er, at der kan være forskelle i den kirurgiske behandling, præoperative optimering og postoperative behandling både på afdelingen og intensivafdelingen (ICU), som kan påvirke resultatet. Patienterne vil blive randomiseret til enten abdominal lukning med ROD eller åben abdomen med VAC. Randomiseringsværktøjet, sammen med berettigelseskriterier, kan tilgås via vores hjemmeside, www.vacor.sdu.dk.

I de tilfælde, hvor kirurgen finder, at den tildelte behandling kan være kontraindiceret eller vurderes at skade patienten, vil det være overladt til kirurgens skøn at vælge den mest hensigtsmæssige behandling. Patienter, der ikke kan behandles efter randomisering, vil blive analyseret efter intention-to-treat principper. Enhver kvalificeret patient, der ikke er inkluderet, vil blive registreret i en screeningslog.

Sådan anvender du Vacuum Assisted Closure (VAC)

VAC® Abdominal Dressing System (KCI Vacuum Assisted Closure, San Antonio, TX, USA) vil blive brugt. Tarmene, inklusive laterale aspekter, er dækket af det viscerale beskyttende lag. Det første lag skum lægges i laparostoma på det viscerale beskyttende lag og skal strække sig under fascien i en afstand af 5 cm fra ansigtsåbningen. Over dette foldes minimum et stykke skum og placeres i laparostoma. Endelig vil laparostoma være dækket af den okklusive afdækning. En cirkulær åbning på ca. 5 cm i diameter vil blive skabt i afdækningen, hvor forbindelsesrørene til vakuumpumpen placeres. Samtidig med påføring af undertrykket på 125 mmHg, tilnærmes sårkanterne manuelt mod midterlinjen. Forbindingen vil blive skiftet med et interval på ca. 48 timer som standard eller efter behov i henhold til den kliniske tilstand. Hvert forbindingsskift skal udføres på operationsstuen med patienten i generel anæstesi og muskelafspænding. Peritonealvæske skal dyrkes ved hvert bandageskift, og når fascia er lukket. Fascielukningen påbegyndes hurtigst muligt i henhold til patientens almene tilstand vurderet ud fra mave-tarmfunktion, nyrefunktion og et fald i inflammatoriske parametre enten i én eller gentagne sessioner. Målet vil være en lukning af maven inden for maksimalt 8 dage efter indeksoperationen.

Fascielukningen efter VAC-behandling kan ske efter Israelssons princip som beskrevet nedenfor eller efter kirurgens skøn. En trinvis lukning kan starte distalt, proksimalt eller i en kombination.

Sådan laver du primær lukning

Bugvæggen lukkes efter Isreaelsson princippet hvor den sys kontinuerligt i fascien i en afstand mellem suturerne på 5 mm og afstanden til facadekanten på 5-10 mm. Monofilament PDS 0-0 (Ethicon) (eller tilsvarende) anvendes. Sutureringen startes kranialt og kaudalt, og suturerne bindes for enden af ​​den gennemgående tråd med selvlåsende knuder. Der skal indtages 4 gange så meget suturmateriale som længden af ​​såret.

Fascielukningen efter VAC-behandling kan ske efter Israelssons princip som beskrevet nedenfor eller efter kirurgens skøn. En trinvis lukning kan starte distalt, proksimalt eller i en kombination.

Postoperativt kursus

Umiddelbart efter indeksoperation udfylder kirurgen baseline-skemaet indeholdende patientkarakteristika og komorbiditeter, ætiologi af peritonitis, kirurgisk indgreb og tilstandens kompleksitet i henhold til Björcks klassifikation. Patienter kan postoperativt overføres til intensivafdelingen (ICU) eller afdelingen efter det behandlende teams skøn. Ved ankomst til enten afdelingen eller intensivafdelingen skal den tilstedeværende anæstesilæge foretage akut fysiologi og kronisk helbredsevaluering II (APACHE II) og sekventiel organsvigtvurdering (SOFA). SOFA-scoring og rutinemæssige blodprøver med CRP, bilirubin, kreatinin og blodplader skal udføres dagligt inden for de første syv dage efter indeksoperation. Udskrivning fra intensivafdelingen vil ske efter den behandlende intensivist og kirurg.

Efter endt behandling

Ved udskrivelse vil patienterne blive booket til opfølgning efter 12 måneder i ambulatoriet til abdominal palpation og abdominal CT-scanning med intravenøs kontrast og Valsalva manøvre. Derudover vil SF-36 spørgeskemaet blive udfyldt ved 3- og 12-måneders opfølgning.

Effektberegning

Med en forventet peritonitis-relaterede komplikationsrate på 40 % i ROD-gruppen og 25 % i VAC-gruppen, bør den ønskede styrke på 80 %, et signifikansniveau på 0,05 og et forventet frafald på 5 % i alt 340 patienter. være med. Med denne prøvestørrelse kunne en standardafvigelsesforskel på 0,32 i gennemsnitlig CCI mellem de to grupper også påvises med 80 %.

For at sikre tilstrækkelig rekruttering vil undersøgelsen være multicenter og europæisk. Otte aktive centre er inkluderet, og to er i gang. Randomiseringsværktøjer sammen med berettigelseskriterier er tilgængelige via vores hjemmeside. Arbejdsgangen og relevante kontaktoplysninger fremgår af plakater hos de deltagende afdelinger. Studieforløb vil være tilgængeligt på hjemmesiden.

Statistisk analyse

Patientkarakteristika vil blive opsummeret med frekvenser og proportioner (for kategoriske variable) eller med middelværdier ± standardafvigelse, medianværdier, kvartiler og minimum- og maksimumværdier (for numeriske variable). Kategoriske variabler vil blive sammenlignet ved hjælp af en Fishers eksakte test og kontinuerte variabler med en Wilcoxon rank-sum test.

Det primære peritonitis-relaterede komplikationsudfald vil blive sammenlignet mellem interventionsgrupper ved chi-kvadrat-test, rapporteret som relativ risiko med 95 % CI. CCI-resultatet vil blive sammenlignet ved lineær regression med bootstrappede standardfejl, der rapporterer gennemsnitlig forskel med 95 % konfidensintervaller.

Der vil blive udført en superioritets- og en non-inferioritetsanalyse VAC-behandling mod primær lukning med ROD. Anvendelse af non-inferiority margin på 5% af de peritonitis relaterede komplikationer.

En univariat analyse vil blive udført på de enkelte komplikationstyper (absces, lækage osv.) og komplikationer som helhed (peritonitis relaterede komplikationer og CCI). Fishers eksakte eller chi-square test vil blive brugt til at sammenligne behandlingerne afhængigt af antallet af observationer.

Justeret analyse ved logistisk regression vil blive udført for komplikationer som helhed og for de enkelte komplikationer som et resultat, hvor der vil blive justeret for alder, præstationsstatus og komorbiditet. Ovenstående analyser vil også blive udført som en undergruppeanalyse, hvor patienter med APACHE-II score> ti vil blive inkluderet. Dette evaluerer VAC og ROD i den mest alvorligt syge del af patientpopulationen.

Hospitalets sundhedsvæsen og gennemsnitlige behandlingsomkostninger sammenlignes mellem behandlingsgrupperne. Ressourceforbruget vil blive rapporteret som den gennemsnitlige forskel med 95 % konfidensintervaller (CI) sammenlignet med lineær regression. I tilfælde af afvigelser fra normalitetsantagelser vil der blive udført bootstrapping med 1000 gentagelser. Endelig vil andelen af ​​patienter, der oplever radiologiske, akutte operationer, blive sammenlignet med binomial regression, der estimerer relativ risiko (RR) med 95 % CI.

Den midlertidige analyse vil blive udført på 25 %, 50 % og 75 % af de rekrutterede patienter på det primære resultat efter 30 dage for at opdage signifikante forskelle mellem grupperne på det tidligst mulige tidspunkt, hvilket i sidste ende fører til afslutningen af ​​undersøgelsen. Vi har tilpasset vores effektberegning til de mellemliggende analyser ved hjælp af O'Brian-Flemming metoden. Studiegruppen vil have adgang til resultaterne af de foreløbige analyser og kan træffe den endelige beslutning om at afslutte undersøgelsen.

Alle ovenstående analyser vil blive udført som både intention-to-treat (patienter vil blive analyseret i henhold til deres randomiseringsgruppe) og pr-protokolanalyse (hvad der faktisk skete). Hovedanalyserne vil blive udført som komplette case-analyser. Flere imputationer vil imputere manglende værdier i en supplerende analyse, herunder baseline-karakteristika som prædiktorer.

P-værdier mindre end 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikante. Statistiske beregninger vil blive udført ved hjælp af Stata-software (version 15, Stata Corp LP, Texas, USA).

Etik

Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen og overholder gældende GDPR-anbefalinger. Den regionale Dansk Lægeetisk Komité har godkendt undersøgelsen til at inkludere patienter i den akutte situation med midlertidigt samtykke ved en kirurgisk ligevægt efterfulgt af patientinformation og samtykke efter bedring. Den kirurgiske ligevægt må ikke have nogen personlig interesse i forsøget, have erfaring eller have viden om sygdommen og risici og fordele ved behandlingerne og være ligeglad med den terapeutiske værdi af de to indgreb. Begrundelsen for valget af denne inklusionsmodel var, at forsøgspersonerne kræver øjeblikkelig kirurgisk indgreb, er helt eller delvist ude af stand til at modtage og forstå informationen. Tilstandens alvor giver ikke tid til tredjepartsgodkendelse. Begge behandlingsregimer er accepterede, sikre og almindeligt anvendte til denne patientgruppe. Efter rekonvalescensen vil patienterne blive informeret om projektet, og der vil blive indhentet samtykke. I tilfælde, hvor patienterne ikke overlever, før de genvinder sin sædvanlige tilstand, vil der blive indhentet surrogatsamtykke. Patienten kan til enhver tid trække sig fra forsøget uden at skulle forklare sig.

Patienter i Danmark er dækket af den offentlige forsikring (Patienterstatningen), internationale centre vil anvende landespecifikke forsikringsbestemmelser. Undersøgelsen er investigator-initieret uden økonomisk interesse for producenter eller andre involveret i undersøgelsen. Der vil ikke blive stillet økonomiske ressourcer til rådighed for forsøgsdeltagerne. Deltagende centre modtager et beløb på 4000 kr. pr. inkluderet patient årligt til dækning af CT-scanning af maven og opfølgning i ambulatoriet.

Det endelige datasæt vil være tilgængeligt for projektejeren og databedømmeren. Data kan deles i anonymiseret form efter godkendt aftale efter anmodning. Den primære efterforsker er ansvarlig for dataindsamling og håndtering. Uventede uønskede hændelser skal indberettes til den regionale etiske komité.