I-Tracking Neurodegeneration u raného Wolframova syndromu (I-TRACK)

Wolframův syndrom (WFS; OMIM #222300) je vzácné autozomálně recesivní onemocnění klinicky definované v roce 1938 jako kombinace diabetu závislého na inzulínu v dětství, atrofie zrakového nervu, diabetes insipidus a hluchoty. Na základě časných popisů se předpokládalo, že se neurologické rysy objeví později u onemocnění se smrtí ve střední dospělosti. Důležité je, že hlavní kauzativní gen (WFS1) byl identifikován v roce 1998. Tento objev umožnil výzkumníkům určit, že gen WFS1 kóduje protein wolframin, který pomáhá chránit buňky před apoptózou zprostředkovanou stresem endoplazmatického retikula (ER), potenciálně prostřednictvím intracelulární homeostázy vápníku. Patogenní mutace ve WFS1 mohou vést ke smrti nebo dysfunkci buněk, které jsou pod vysokým ER stresem, jako jsou pankreatické β buňky produkující inzulín, což způsobuje diabetes závislý na inzulínu. Kromě toho znalost kauzativního genu umožnila výzkumníkům identifikovat pacienty podle jejich mutace WFS1 spíše než podle klasického souboru příznaků, což vedlo k rostoucímu poznání, že fenotyp související s WFS1 (včetně neurologických příznaků) je mnohem variabilnější, než bylo dříve chápáno. První iterace tohoto grantu (HD070855 „Tracking Neurodegeneration in Early Wolfram Syndrome“) přispěla k tomuto posunu v chápání. V této době výzkumný tým vybudoval úspěšnou roční výzkumnou kliniku pro WFS, která splnila nebo překročila cíle náboru pacientů a kontrol, potvrdila stupnici klinické závažnosti pro WFS, popsala neočekávaně časný neurofenotyp snížené rovnováhy, identifikace pachu a objem ventrálního můstku, identifikoval změny v tradičních metrikách zobrazování tenzorů difúze (DTI), které naznačují hypomyelinizaci jako všudypřítomný neuropatologický rys WFS, a poskytl zdůvodnění pro výběr dvou primárních výsledků (vizuální ostrost a objem ventrálního můstku) v nově financované klinické studii účinnosti ve WFS (Barrett, PI).