I-Tracking Neurodegeneratie bij het vroege Wolfram-syndroom (I-TRACK)

Syndroom van Wolfram (WFS; OMIM #222300) is een zeldzame autosomaal recessieve ziekte die in 1938 klinisch werd gedefinieerd als de combinatie van insulineafhankelijke diabetes die in de kindertijd begon, atrofie van de oogzenuw, diabetes insipidus en doofheid. Op basis van vroege beschrijvingen werd gedacht dat neurologische kenmerken later in de ziekte optraden, met overlijden op middelbare leeftijd. Belangrijk is dat het belangrijkste oorzakelijke gen (WFS1) in 1998 werd geïdentificeerd. Door deze ontdekking konden onderzoekers vaststellen dat het WFS1-gen codeert voor het eiwit wolframin, dat cellen helpt beschermen tegen endoplasmatisch reticulum (ER) stress-gemedieerde apoptose, mogelijk via intracellulaire calciumhomeostase. Pathogene mutaties in WFS1 kunnen leiden tot de dood of disfunctie van cellen die onder hoge ER-stress staan, zoals insulineproducerende β-cellen van de pancreas, die insulineafhankelijke diabetes veroorzaken. Bovendien heeft de kennis van het oorzakelijke gen onderzoekers in staat gesteld patiënten te identificeren aan de hand van hun WFS1-mutatie in plaats van de klassieke reeks symptomen, wat leidde tot het toenemende besef dat het WFS1-gerelateerde fenotype (inclusief neurologische symptomen) veel variabeler is dan eerder werd begrepen. De eerste iteratie van deze subsidie ​​(HD070855 "Tracking Neurodegeneration in Early Wolfram Syndrome") heeft bijgedragen aan deze verschuiving in begrip. In deze tijd heeft het onderzoeksteam een ​​succesvolle jaarlijkse onderzoekskliniek voor WFS opgebouwd, die de rekruteringsdoelen voor patiënten en controles heeft gehaald of overtroffen, een klinische ernstbeoordelingsschaal voor WFS heeft gevalideerd, een onverwacht vroeg neurofenotype van verminderd evenwicht, reukherkenning en ventrale pons-volume, identificeerde veranderingen in traditionele diffusie tensor imaging (DTI)-metrieken die hypomyelinisatie suggereren als een alomtegenwoordig neuropathologisch kenmerk van WFS en rechtvaardigde de selectie van twee primaire uitkomsten (gezichtsscherpte en ventrale pons-volume) in een nieuw gefinancierd klinisch werkzaamheidsonderzoek in WFS (Barrett, PI).