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I-Tracking-Neurodegeneration beim frühen Wolfram-Syndrom (I-TRACK)

2. August 2024 aktualisiert von: Washington University School of Medicine

International Tracking Neurodegeneration beim frühen Wolfram-Syndrom

Das Wolfram-Syndrom (WFS; OMIM #222300) ist eine seltene autosomal-rezessive Erkrankung, die 1938 klinisch als die Kombination von insulinabhängigem Diabetes im Kindesalter, Optikusatrophie, Diabetes insipidus und Taubheit definiert wurde. Basierend auf frühen Beschreibungen wurde angenommen, dass neurologische Merkmale später in der Krankheit auftreten, wobei der Tod im mittleren Erwachsenenalter eintritt. Wichtig ist, dass das ursächliche Hauptgen (WFS1) 1998 identifiziert wurde. Diese Entdeckung ermöglichte es den Forschern zu bestimmen, dass das WFS1-Gen das Protein Wolframin kodiert, das dabei hilft, die Zellen vor der stressvermittelten Apoptose des endoplasmatischen Retikulums (ER) zu schützen, möglicherweise über die intrazelluläre Kalziumhomöostase. Pathogene Mutationen in WFS1 können zum Tod oder zu einer Funktionsstörung von Zellen führen, die unter hohem ER-Stress stehen, wie z. B. insulinproduzierende Pankreas-β-Zellen, was insulinabhängigen Diabetes verursacht. Darüber hinaus hat die Kenntnis des verursachenden Gens es den Forschern ermöglicht, Patienten anhand ihrer WFS1-Mutation und nicht anhand der klassischen Symptome zu identifizieren, was zu der zunehmenden Erkenntnis führte, dass der WFS1-bezogene Phänotyp (einschließlich neurologischer Symptome) viel variabler ist als bisher angenommen. Die erste Iteration dieses Stipendiums (HD070855 „Tracking Neurodegeneration in Early Wolfram Syndrome“) trug zu dieser Verschiebung des Verständnisses bei. In dieser Zeit hat das Forschungsteam eine erfolgreiche jährliche Forschungsklinik für WFS aufgebaut, die die Rekrutierungsziele für Patienten und Kontrollen erreicht oder übertroffen hat, eine Skala zur Bewertung des klinischen Schweregrads für WFS validiert, einen unerwartet frühen Neurophänotyp mit reduziertem Gleichgewicht, Geruchsidentifikation und beschrieben des ventralen Ponsvolumens, identifizierte Veränderungen in den Metriken der traditionellen Diffusions-Tensor-Bildgebung (DTI), die auf eine Hypomyelinisierung als ein allgegenwärtiges neuropathologisches Merkmal des WFS hindeuten, und begründete die Auswahl von zwei primären Endpunkten (Sehschärfe und ventrales Ponsvolumen) in einer neu finanzierten klinischen Wirksamkeitsstudie in WFS (Barrett, PI).

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Detaillierte Beschreibung

In diesem neuen Grant stellen die Forscher die Hypothese auf, dass eine ER-stressbedingte Dysfunktion die Produktion von Myelin während der Neuroentwicklung bei WFS hemmen könnte, da aktive und sich entwickelnde Oligodendrozyten (Zellen, die Myelin im Gehirn produzieren) anfälliger für ER-Stress sind als reife. Standard-DTI-Methoden verschmelzen jedoch entzündliche Prozesse (die auch mit ER-Stress assoziiert sein können) im extraaxonalen Raum mit Metriken der Axon- und Myelinintegrität, was zu potenziell verfälschten Messungen führt. Das Forschungsteam schlägt vor, neuartige, validierte Diffusionssequenzen auf einem neuen hochmodernen MRT-Scanner (Siemens Prisma) zu sammeln und modernste Analyseansätze anzuwenden, um die Integrität der weißen Substanz im gesamten Gehirn und im Sehnerv zu messen und so die Zeichenfähigkeit zu verbessern Schlussfolgerungen über die Integrität von Axonen und Myelin im Laufe der Zeit. Forscher werden WFS-Patienten jährlich an unserer WU Wolfram Research Clinic mit diesen Methoden untersuchen.

Die Ergebnisse dieser Arbeit können zukünftige Ziele für gehirnspezifische Interventionen aufzeigen, Ergebnismaße oder Untergruppen mit hohem Risiko für klinische Studien identifizieren, die auf neurologische Symptome abzielen. Diese Daten werden auch unser Verständnis des Querschnitts- und Längsschnitt-Phänotyps von Störungen im Zusammenhang mit WFS1-Mutationen erheblich erweitern, anstatt des klassisch definierten Wolfram-Syndroms. Dieses Wissen wird erhebliche Auswirkungen auf Patienten und Familien haben, da Ärzte genauere Prognosen erstellen können. Schließlich wurden Formen der ER-Stress-vermittelten Apoptose mit häufigeren neurodegenerativen, endokrinen und neurologischen Entwicklungserkrankungen in Verbindung gebracht, die von den hier gewonnenen Erkenntnissen profitieren könnten.

Studientyp

Beobachtungs

Einschreibung (Tatsächlich)

127

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Vereinigte Staaten, 63110
        • Washington University School of Medicine

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

1 Tag und älter (Kind, Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Probenahmeverfahren

Nicht-Wahrscheinlichkeitsprobe

Studienpopulation

Alters-, geschlechts- und händigkeitsangepasste Teilnehmer im Alter von 1 Tag bis zu keiner Obergrenze.

Beschreibung

Wolfram-Syndrom-Gruppe (WFS):

Einschlusskriterien:

  • Der Patient hat eine Bestätigung einer WFS1-Mutation ODER

  • Die beiden folgenden Bedingungen:

    • insulinpflichtiger Diabetes mellitus und
    • Optikusatrophie, die von einem Arzt diagnostiziert wurde.

Ausschlusskriterien:

  • Der Patient ist sich seiner Diagnose nicht bewusst.
  • Unfähigkeit des Patienten oder Erziehungsberechtigten, die Einverständniserklärung zu verstehen.
  • Fortgeschrittene Krankheit, die das Reisen für den Patienten und/oder Erziehungsberechtigten zu problematisch und/oder unbequem macht, wie z. B. die Verwendung eines Beatmungsgeräts oder Gehunfähigkeit.

Geschwistergruppe: Biologische, Halb- und Stiefgeschwister, die keine Symptome von WFS haben und/oder bei denen ein Gentest durchgeführt wurde, um zu zeigen, dass sie kein WFS haben, können teilnehmen.

Ausschlusskriterien:

• Unfähigkeit des Teilnehmers oder Erziehungsberechtigten, die Einverständniserklärung zu verstehen.

Stellvertretergruppe: Erwachsene leibliche Eltern, leibliche Betreuer oder nicht leibliche Betreuer von erwachsenen und minderjährigen Teilnehmern in einer der vier Gruppen.

Einschlusskriterien:

• Biologische oder nicht-biologische Eltern/Betreuer (Stellvertreter) eines Teilnehmers.

Ausschlusskriterien:

• Proxy ist sich der Diagnose des Teilnehmers (soweit zutreffend) nicht bewusst.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Beobachtungsmodelle: Kohorte
  • Zeitperspektiven: Interessent

Kohorten und Interventionen

Gruppe / Kohorte
Patienten mit Wolfram-Syndrom
Der Teilnehmer hat eine bestätigte WFS1-Mutation ODER Beide der folgenden Erkrankungen: insulinpflichtiger Diabetes mellitus und von einem Arzt diagnostizierte Optikusatrophie. Sowohl Diabetes mellitus als auch Optikusatrophie mussten im Alter von unter 18 Jahren diagnostiziert werden
Proxy-Gruppe
Erwachsene leibliche Elternteile, leibliche Betreuer oder nicht leibliche Betreuer von erwachsenen und minderjährigen Teilnehmern in einer der Gruppen.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Veränderung des regionalen Gehirnvolumens im Laufe der Zeit
Zeitfenster: Jährlich für 5 Jahre.
MRT-Messungen regionaler Gehirnvolumina im Laufe der Zeit
Jährlich für 5 Jahre.

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Änderung des Schweregrades der Erkrankung
Zeitfenster: Jährlich für 5 Jahre.
WURS-Score für körperliche Schwere im Laufe der Zeit
Jährlich für 5 Jahre.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Washington University School of Medicine

Ermittler

  • Hauptermittler: Tamara G Hershey, PhD, Washington University Medical School

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

10. August 2018

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

31. Dezember 2023

Studienabschluss (Tatsächlich)

31. Dezember 2023

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

13. Mai 2019

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

13. Mai 2019

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

15. Mai 2019

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

6. August 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

2. August 2024

Zuletzt verifiziert

1. August 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 201808060

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

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