PanACEA Sutezolid Vyhledání dávky a vyhodnocení kombinací (SUDOCU)

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytněte písemný informovaný souhlas před všemi postupy souvisejícími se studiem, včetně testování na HIV.
2. Muž nebo žena ve věku od 18 do 65 let včetně.
3. Tělesná hmotnost (v lehkém oblečení a bez bot) mezi 40 a 90 kg včetně.
4. Nově diagnostikovaná, dříve neléčená, na léky citlivá plicní TBC: přítomnost komplexu MDR-TB a výsledky rychlých molekulárních testů potvrzují citlivost na rifampicin (RIF) a izoniazid (INH), jako jsou GeneXpert a/nebo HAIN MTBDR plus.
5. Rentgen hrudníku (ne starší než 2 týdny), který podle názoru zkoušejícího odpovídá TBC.
6. Sputum pozitivní v mikroskopii z koncentrovaného sputa na acidorezistentní bacily na alespoň jednom vzorku sputa (alespoň 1+ na stupnici Mezinárodní unie proti tuberkulóze a plicním onemocněním (IUATLD) / WHO).
7. Účastník je ochoten vzdát se konzumace potravin s vysokým obsahem tyraminu po dobu užívání studijních léků

8. Účastnici se buď nedaří otěhotnět / zplodit děti A/NEBO jeho partner nemůže otěhotnět / zplodit děti A/NEBO bude používat účinné metody antikoncepce, jak je definováno níže:

   A. Neplodnost: i. Účastnice/sexuální partnerka mužského účastníka – bilaterální ooforektomie a/nebo hysterektomie nebo bilaterální podvázání vejcovodů před více než 12 měsíci a/nebo byla postmenopauzální s anamnézou žádné menstruace po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců ii. Mužský účastník/sexuální partner účastnice – vasektomii nebo oboustrannou orchidektomii minimálně tři měsíce před screeningem b. Účinné metody antikoncepce: i. Účastnice: dvě metody, včetně metod, které používají sexuální partneři pacienta. Alespoň jedna musí být bariérová metoda. Antikoncepce musí být praktikována minimálně do 12 týdnů po poslední dávce STZ.

(Poznámka: samotná hormonální antikoncepce nemusí být při užívání RIF během pokračovací fáze spolehlivá; proto hormonální antikoncepce samotná nemůže být používána ženami/partnerkami mužských účastníků k prevenci těhotenství).

ii. Muži musí zajistit účinnou antikoncepci po dobu nejméně 12 týdnů po poslední dávce STZ, která zahrnuje alespoň jednu bariérovou metodu.

Kritéria vyloučení:

1. Okolnosti, které vyvolávají pochybnosti o svobodném, neomezeném souhlasu s účastí ve studii (např. u vězně nebo mentálně postižené osoby)
2. Špatný celkový stav, kdy nelze tolerovat zpoždění léčby nebo je pravděpodobné úmrtí do tří měsíců.
3. Špatný sociální stav, kvůli kterému by bylo nepravděpodobné, že by pacient byl schopen dokončit sledování
4. Pacientka je těhotná nebo kojí.

5. Pacient je infikován HIV s počtem shluků diferenciace (CD) 4 <220 buněk/mm3. Pokud je >220 buněk/mm3, budou pacienti zahrnuti pouze v případě, že platí cokoli z následujícího:

   • Pacient dosud není antiretrovirální (ARV) a je schopen odložit zahájení léčby HIV o 2 měsíce po zahájení studie a poté omezit režimy na režimy obsahující dolutegravir (viz bod 12.6.2 na ARV) nebo Pacient má ARV zkušenost (byl na ARV minimálně 5 měsíců) a je schopen přejít na režim založený na dolutegraviru.
   • Jako souběžná léčba jsou povoleny nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy.
   • Inhibitory proteázy jako součást antiretrovirových léčebných režimů: je třeba vysadit alespoň 3 dny před zahájením studijní léčby (WK00, d1), aby byl pacient způsobilý.
   • Efavirenz jako součást antiretrovirových léčebných režimů: aby byl pacient způsobilý, nesmí být užíván během 14 dnů před zahájením studijní léčby (WK00, d1).
6. Pacient má známou intoleranci na kterýkoli ze studovaných léků nebo souběžné poruchy nebo stavy, u kterých jsou studované léky nebo standardní léčba TBC kontraindikovány.

7. Pacient má v anamnéze nebo v současnosti prokázal klinicky relevantní kardiovaskulární metabolická, gastrointestinální, neurologická, psychiatrická nebo endokrinní onemocnění, malignitu nebo jakýkoli jiný stav, který podle úsudku zkoušejícího ovlivní odpověď na léčbu, dodržování studie nebo přežití, zejména:

   1. Stavy nebo anamnéza, které predisponují k epileptickým záchvatům: osobní nebo rodinná anamnéza prvního stupně epileptických záchvatů, mrtvice nebo tranzitorní ischemické ataky nebo anamnéza těžkého traumatického poranění hlavy nebo mozku nebo meningitidy/encefalitidy nebo jiné
   2. Neuropatie nebo významná psychiatrická porucha, jako je deprese nebo schizofrenie; zvláště pokud léčba pro tyto případy byla někdy vyžadována nebo se očekává, že bude vyžadována
   3. Klinicky významný důkaz těžké TBC (např. miliární TBC, TBC meningitida, ale neomezené postižení lymfatických uzlin)
   4. Závažné plicní stavy jiné než TBC nebo významné poškození dýchání podle uvážení zkoušejícího
   5. Jakýkoli diabetes mellitus
   6. Kardiovaskulární onemocnění, jako je infarkt myokardu, srdeční selhání, ischemická choroba srdeční, arytmie, tachyarytmie nebo plicní hypertenze
   7. Arteriální hypertenze (systolický krevní tlak ≥140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg při dvou příležitostech během screeningu).
   8. Syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo náhlá smrt z neznámé nebo srdeční příčiny
   9. Zneužívání alkoholu nebo jiných drog, které je dostatečné k tomu, aby významně ohrozilo bezpečnost nebo spolupráci pacienta, které zahrnuje látky zakázané protokolem nebo vedlo k významnému poškození orgánů podle uvážení zkoušejícího.

8. Některý z následujících laboratorních nálezů při screeningu:

   1. Aktivita sérové ​​aminoaspartáttransferázy (AST) a/nebo alaninaminotransferázy (ALT) > 3x horní hranice normy (ULN),
   2. sérová alkalická fosfatáza nebo y-glutamyltransferáza > 2,5x ULN,
   3. hladina celkového bilirubinu v séru >1,5x ULN
   4. odhadovaná clearance kreatininu (eCrCl; podle Cockcroftova a Gaultova vzorce (52) nižší než 30 ml/min
   5. sérový albumin < 2,8 mg/dl
   6. hladina hemoglobinu <7,0 g/dl
   7. počet krevních destiček <50 000/mm3,
   8. hladina draslíku v séru pod nižší hladinou normální pro laboratoř
   9. sérová kreatinfosfokináza > 5x ULN
   10. glykémie při screeningu nižší než 70 mg/dl (3,9 mmol/l)

9. EKG nálezy ve screeningovém EKG: (jeden nebo více):

   1. Fridericia korigovaný QT (QTcF) interval >0,450 s
   2. Atrioventrikulární (AV) blok s PR intervalem > 0,20 s,
   3. QRS komplex > 120 milisekund
   4. jakékoli další změny na EKG, které jsou klinicky relevantní podle uvážení zkoušejícího

10. Omezené léky:

    1. Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným lékem během 1 měsíce před zařazením nebo zařazením do jiných klinických (intervenčních) studií během účasti.
    2. Předchozí léčba proti TBC léky aktivními proti Mycobacterium tuberculosis (MTB) během posledních 3 měsíců.

    3. Neschopnost nebo ochotu dodržovat požadavky týkající se omezené medikace nebo užívat omezenou medikaci. Omezené léky zahrnují následující skupiny léků:

       • léky proti TBC
       • léky, které snižují práh pro epileptické záchvaty
       • léky, které prodlužují QTcF interval
       • léky, které ovlivňují metabolismus monoaminooxidázy nebo serotoninu
       • inhibitory nebo induktory CYP 450