PanACEA Sutezolid Búsqueda de dosis y evaluación de combinación (SUDOCU)

Criterios de inclusión:

1. Proporcionar consentimiento informado por escrito antes de todos los procedimientos relacionados con el ensayo, incluidas las pruebas de VIH.
2. Hombre o mujer, con edades comprendidas entre los 18 y los 65 años, ambos inclusive.
3. Peso corporal (en ropa ligera y descalzo) entre 40 y 90 kg, inclusive.
4. Tuberculosis pulmonar sensible a fármacos recién diagnosticada, sin tratamiento previo: presencia del complejo MDR-TB y resultados de pruebas moleculares rápidas que confirman la susceptibilidad a la rifampicina (RIF) y la isoniazida (INH) como GeneXpert y/o HAIN MTBDR plus.
5. Una radiografía de tórax (que no tenga más de 2 semanas) que, en opinión del investigador, sea compatible con TB.
6. Esputo positivo en microscopía de esputo concentrado para bacilos acidorresistentes en al menos una muestra de esputo (al menos 1+ en la escala de la Unión Internacional contra la Tuberculosis y las Enfermedades Pulmonares (IUATLD)/OMS).
7. El participante está dispuesto a renunciar al consumo de alimentos con alto contenido de tiramina durante el período de toma de la medicación del estudio.

8. El participante no puede concebir/tener hijos Y/O su pareja no puede concebir/tener hijos Y/O utilizará métodos anticonceptivos efectivos, como se define a continuación:

   una. Potencial no fértil: i. Participante femenina/pareja sexual del participante masculino: ooforectomía bilateral y/o histerectomía o ligadura de trompas bilateral hace más de 12 meses y/o ha sido posmenopáusica sin antecedentes de menstruación durante al menos 12 meses consecutivos ii. Participante masculino/pareja sexual de la participante femenina: vasectomizada o se le ha practicado una orquidectomía bilateral como mínimo tres meses antes de la selección b. Métodos anticonceptivos efectivos: i. Participantes femeninas: dos métodos, incluidos los métodos que utilizan las parejas sexuales de la paciente. Al menos uno debe ser un método de barrera. La anticoncepción debe practicarse durante al menos hasta 12 semanas después de la última dosis de STZ.

(Nota: la anticoncepción basada en hormonas por sí sola puede no ser confiable cuando se toma RIF durante la fase de continuación; por lo tanto, las participantes femeninas/parejas femeninas de participantes masculinos no pueden usar anticonceptivos basados ​​en hormonas solos para prevenir el embarazo).

ii. Los participantes masculinos deben garantizar una anticoncepción eficaz durante al menos 12 semanas después de la última dosis de STZ que incluya al menos un método de barrera.

Criterio de exclusión:

1. Circunstancias que plantean dudas sobre el consentimiento libre y sin restricciones para participar en el estudio (por ejemplo, en un recluso o una persona con discapacidad mental)
2. Mal estado general en el que no se puede tolerar la demora en el tratamiento o es probable la muerte dentro de los tres meses.
3. Mala condición social que haría poco probable que el paciente pudiera completar el seguimiento
4. La paciente está embarazada o amamantando.

5. El paciente está infectado por el VIH con un conglomerado de diferenciación (CD) 4 conteo <220 células/mm3. Si >220 células/mm3, los pacientes se incluirán solo si se aplica alguna de las siguientes condiciones:

   • El paciente no ha recibido tratamiento antirretroviral (ARV) y puede posponer el inicio del tratamiento del VIH durante 2 meses después de que haya comenzado el ensayo y luego restringir los regímenes a aquellos que contienen dolutegravir (ver sección 12.6.2). en ARV) o El paciente tiene experiencia en ARV (ha estado en ARV un mínimo de 5 meses) y puede cambiar a un régimen basado en dolutegravir.
   • Los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa están permitidos como medicación concomitante.
   • Inhibidores de la proteasa como parte de los regímenes de tratamiento antirretroviral: deben suspenderse al menos 3 días antes del inicio del tratamiento del estudio (WK00, d1) para que un paciente sea elegible.
   • Efavirenz como parte de los regímenes de tratamiento antirretroviral: no se puede tomar durante los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio (WK00, d1) para que un paciente sea elegible.
6. El paciente tiene una intolerancia conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio o trastornos o afecciones concomitantes para los cuales están contraindicados los medicamentos del estudio o el tratamiento estándar de la TB.

7. El paciente tiene antecedentes o evidencia actual de enfermedades cardiovasculares metabólicas, gastrointestinales, neurológicas, psiquiátricas o endocrinas clínicamente relevantes, malignidad o cualquier otra afección que influirá en la respuesta al tratamiento, la adherencia al estudio o la supervivencia a juicio del investigador, especialmente:

   1. Condiciones o antecedentes que predisponen a las crisis epilépticas: antecedentes personales o familiares de primer grado de crisis epilépticas, ictus o accidente isquémico transitorio, o antecedentes de traumatismo craneoencefálico o cerebral grave, o meningitis/encefalitis, u otros
   2. Neuropatía o trastorno psiquiátrico significativo como depresión o esquizofrenia; especialmente si alguna vez se ha requerido o se anticipa que se requerirá tratamiento para ellos
   3. Evidencia clínicamente significativa de TB grave (p. tuberculosis miliar, meningitis tuberculosa, pero afectación no limitada de los ganglios linfáticos)
   4. Afecciones pulmonares graves distintas de la tuberculosis o insuficiencia respiratoria significativa a criterio del investigador
   5. Cualquier diabetes mellitus
   6. Enfermedad cardiovascular como infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria, arritmia, taquiarritmia o hipertensión pulmonar
   7. Hipertensión arterial (presión arterial sistólica ≥140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥90 mmHg en dos ocasiones durante el cribado).
   8. Síndrome de QT largo o antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita de causa desconocida o relacionada con el corazón
   9. Abuso de alcohol u otras drogas que sea suficiente para comprometer significativamente la seguridad o la cooperación del paciente, que incluya sustancias prohibidas por el protocolo o que haya provocado un daño significativo en los órganos a discreción del investigador.

8. Cualquiera de los siguientes hallazgos de laboratorio en la selección:

   1. Actividad sérica de aminoaspartato transferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) > 3 veces el límite superior de lo normal (ULN),
   2. fosfatasa alcalina sérica o y-glutamil transferasa > 2,5 veces el LSN,
   3. Nivel sérico de bilirrubina total > 1,5 veces el ULN
   4. aclaramiento de creatinina estimado (eCrCl; utilizando la fórmula de Cockcroft y Gault (52) inferior a 30 ml/min
   5. albúmina sérica < 2,8 mg/dl
   6. nivel de hemoglobina <7,0 g/dl
   7. recuento de plaquetas <50.000/mm3,
   8. potasio sérico por debajo del nivel más bajo de lo normal para el laboratorio
   9. creatina fosfocinasa sérica > 5x LSN
   10. glucosa en sangre en la prueba de detección de menos de 70 mg/dL (3,9 mmol/L)

9. Hallazgos del ECG en el ECG de cribado: (uno o más):

   1. Intervalo QT corregido Fridericia (QTcF) de >0,450 s
   2. Bloqueo auriculoventricular (AV) con intervalo PR > 0,20 s,
   3. Complejo QRS > 120 milisegundos
   4. cualquier otro cambio en el ECG que sea clínicamente relevante según el criterio del investigador

10. Medicamentos restringidos:

    1. Tratamiento con cualquier otro fármaco en investigación dentro de 1 mes antes de la inscripción o inscripción en otros ensayos clínicos (intervención) durante la participación.
    2. Tratamiento previo antituberculoso con fármacos activos frente a Mycobacterium tuberculosis (MTB) en los últimos 3 meses.

    3. No puede o no quiere cumplir con los requisitos con respecto a la medicación restringida o ha tomado la medicación restringida. Los medicamentos restringidos incluyen las siguientes clases de medicamentos:

       • medicamentos contra la tuberculosis
       • Medicamentos que reducen el umbral de las convulsiones epilépticas.
       • medicamento que prolonga el intervalo QTcF
       • medicamentos que afectan el metabolismo de la monoaminooxidasa o la serotonina
       • Inhibidores o inductores de CYP 450