PanACEA Sutezolid dosisbepaling en combinatie-evaluatie (SUDOCU)

Inclusiecriteria:

1. Geef schriftelijke, geïnformeerde toestemming voorafgaand aan alle proefgerelateerde procedures, inclusief hiv-testen.
2. Man of vrouw, tussen de 18 en 65 jaar oud.
3. Lichaamsgewicht (in lichte kleding en zonder schoenen) tussen 40 en 90 kg, inclusief.
4. Nieuw gediagnosticeerde, niet eerder behandelde, geneesmiddelgevoelige longtuberculose: aanwezigheid van MDR-tbc-complex en resultaat van snelle moleculaire tests die de gevoeligheid voor Rifampicine (RIF) en Isoniazide (INH) bevestigen, zoals GeneXpert en/of HAIN MTBDR plus.
5. Een thoraxfoto (niet ouder dan 2 weken) die naar het oordeel van de onderzoeker in overeenstemming is met tbc.
6. Sputum positief bij microscopie van geconcentreerd sputum voor zuurvaste bacillen op ten minste één sputummonster (ten minste 1+ op de International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD) /WHO-schaal).
7. De deelnemer is bereid af te zien van de consumptie van voedsel met een hoog tyraminegehalte gedurende de periode dat de studiemedicatie wordt ingenomen

8. De deelnemer is ofwel niet in staat om zwanger te worden/vader te worden EN/OF zijn/haar partner is niet in staat zwanger te worden/vader te worden EN/OF ze zullen effectieve anticonceptiemethodes gebruiken, zoals hieronder gedefinieerd:

   a. Niet-vruchtbaar potentieel: i. Vrouwelijke deelnemer/seksuele partner van mannelijke deelnemer - bilaterale ovariëctomie en/of hysterectomie of bilaterale afbinding van de eileiders meer dan 12 maanden geleden en/of is postmenopauzaal geweest met een voorgeschiedenis van geen menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden ii. Mannelijke deelnemer/seksuele partner van vrouwelijke deelnemer - gevasectomeerd of heeft minimaal drie maanden voorafgaand aan screening een bilaterale orchidectomie ondergaan b. Effectieve anticonceptiemethoden: i. Vrouwelijke deelnemers: twee methoden, waaronder methoden die de seksuele partner(s) van de patiënt gebruiken. Ten minste één moet een barrièremethode zijn. Anticonceptie moet worden toegepast tot ten minste 12 weken na de laatste dosis STZ.

(Opmerking: anticonceptie op basis van hormonen alleen kan niet betrouwbaar zijn bij gebruik van RIF tijdens de vervolgfase; daarom kunnen anticonceptiva op basis van hormonen alleen niet worden gebruikt door vrouwelijke deelnemers/vrouwelijke partners van mannelijke deelnemers om zwangerschap te voorkomen).

ii. Mannelijke deelnemers moeten zorgen voor effectieve anticonceptie gedurende ten minste 12 weken na de laatste dosis STZ die ten minste één barrièremethode bevat.

Uitsluitingscriteria:

1. Omstandigheden die twijfel doen ontstaan ​​over vrije, onbeperkte toestemming voor deelname aan het onderzoek (bijvoorbeeld bij een gedetineerde of een persoon met een verstandelijke beperking)
2. Slechte algemene toestand waarbij uitstel van behandeling niet kan worden getolereerd of overlijden binnen drie maanden waarschijnlijk is.
3. Slechte sociale toestand waardoor het onwaarschijnlijk is dat de patiënt de follow-up kan voltooien
4. De patiënt is zwanger of geeft borstvoeding.

5. De patiënt is geïnfecteerd met HIV met een cluster van differentiatie (CD) 4 count <220 cellen/mm3. Als >220 cellen/mm3, worden patiënten alleen opgenomen als een van de volgende situaties van toepassing is:

   • De patiënt is antiretroviraal (ARV)-naïef en kan de aanvang van de hiv-behandeling tot 2 maanden na aanvang van de studie uitstellen en vervolgens de regimes beperken tot die met dolutegravir (zie rubriek 12.6.2). op ARV's) of De patiënt heeft ervaring met ARV (heeft minimaal 5 maanden ARV's gebruikt) en kan overstappen op een op dolutegravir gebaseerd regime.
   • Nucleosidische reverse transcriptaseremmers zijn toegestaan ​​als gelijktijdige medicatie.
   • Proteaseremmers als onderdeel van antiretrovirale behandelingsregimes: moeten ten minste 3 dagen voor aanvang van de studiebehandeling (WK00, d1) worden stopgezet om een ​​patiënt in aanmerking te laten komen.
   • Efavirenz als onderdeel van antiretrovirale behandelingsregimes: mag niet worden ingenomen gedurende 14 dagen vóór de start van de studiebehandeling (WK00, d1) om in aanmerking te komen voor een patiënt.
6. De patiënt heeft een bekende intolerantie voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of bijkomende aandoeningen of aandoeningen waarvoor onderzoeksgeneesmiddelen of standaard tbc-behandeling gecontra-indiceerd zijn.

7. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van, of actueel bewijs van, klinisch relevante cardiovasculaire metabole, gastro-intestinale, neurologische, psychiatrische of endocriene aandoeningen, maligniteit of enige andere aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker de behandelingsrespons, therapietrouw of overleving zal beïnvloeden, met name:

   1. Aandoeningen of geschiedenis die predisponeren voor epileptische aanvallen: persoonlijke of eerstegraads familiegeschiedenis van epileptische aanvallen, beroerte of voorbijgaande ischemische aanval, of geschiedenis van ernstig traumatisch hoofd- of hersenletsel, of meningitis/encefalitis, of andere
   2. Neuropathie of een ernstige psychiatrische stoornis zoals depressie of schizofrenie; vooral als behandeling daarvoor ooit nodig is geweest of naar verwachting nodig zal zijn
   3. Klinisch significant bewijs van ernstige tuberculose (bijv. miliaire tbc, tbc-meningitis, maar niet beperkte betrokkenheid van de lymfeklieren)
   4. Andere ernstige longaandoeningen dan tuberculose, of significante ademhalingsstoornissen naar het oordeel van de onderzoeker
   5. Elke diabetes mellitus
   6. Hart- en vaatziekten zoals een hartinfarct, hartfalen, coronaire hartziekte, aritmie, tachyaritmie of pulmonale hypertensie
   7. Arteriële hypertensie (systolische bloeddruk ≥140 mmHg en/of diastolische bloeddruk van ≥90 mmHg tweemaal tijdens screening).
   8. Lang QT-syndroom of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of plotseling overlijden met onbekende of cardiale oorzaak
   9. Alcohol- of ander drugsmisbruik dat voldoende is om de veiligheid of medewerking van de patiënt aanzienlijk in gevaar te brengen, waaronder substanties die volgens het protocol verboden zijn, of dat naar het oordeel van de onderzoeker tot aanzienlijke orgaanschade heeft geleid.

8. Een van de volgende laboratoriumbevindingen bij screening:

   1. Serum aminoaspartaattransferase (AST) en/of alanine aminotransferase (ALT) activiteit >3x de bovengrens van normaal (ULN),
   2. serum alkalische fosfatase of y-glutamyltransferase > 2,5x de ULN,
   3. serum totaal bilirubine niveau >1,5x de ULN
   4. geschatte creatinineklaring (eCrCl; met behulp van de formule van Cockcroft en Gault (52) lager dan 30 ml/min
   5. serumalbumine < 2,8 mg/dl
   6. hemoglobinegehalte <7,0 g/dl
   7. aantal bloedplaatjes <50.000/mm3,
   8. serumkalium onder het laagste niveau van normaal voor het laboratorium
   9. serumcreatinefosfokinase > 5x ULN
   10. bloedglucose bij screening van minder dan 70 mg/dl (3,9 mmol/l)

9. ECG-bevindingen in het screenings-ECG: (een of meer):

   1. Fridericia gecorrigeerd QT (QTcF)-interval van >0,450 s
   2. Atrioventriculair (AV) blok met PR-interval > 0,20 s,
   3. QRS-complex > 120 milliseconden
   4. alle andere veranderingen in het ECG die klinisch relevant zijn naar goeddunken van de onderzoeker

10. Beperkte medicatie:

    1. Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel binnen 1 maand voorafgaand aan inschrijving of inschrijving in andere klinische (interventie)studies tijdens deelname.
    2. Eerdere behandeling tegen tuberculose met geneesmiddelen die werkzaam zijn tegen Mycobacterium tuberculosis (MTB) in de afgelopen 3 maanden.

    3. Niet in staat of niet bereid zijn om zich te houden aan de eisen met betrekking tot restrictieve medicatie of restrictieve medicatie te hebben ingenomen. Beperkte medicatie omvat de volgende medicijnklassen:

       • medicijnen tegen tbc
       • medicatie die de drempel voor epileptische aanvallen verlaagt
       • medicatie die het QTcF-interval verlengt
       • geneesmiddelen die het metabolisme van monoamineoxidase of serotonine beïnvloeden
       • CYP 450-remmers of -inductoren