Recherche de la dose de PanACEA Sutezolid et évaluation de la combinaison (SUDOCU)

Critère d'intégration:

1. Fournir un consentement écrit et éclairé avant toutes les procédures liées à l'essai, y compris le test de dépistage du VIH.
2. Homme ou femme, âgé de 18 à 65 ans inclus.
3. Poids corporel (en vêtements légers et sans chaussures) compris entre 40 et 90 kg inclus.
4. Tuberculose pulmonaire sensible aux médicaments nouvellement diagnostiquée, non traitée auparavant : présence d'un complexe TB-MR et résultats de tests moléculaires rapides confirmant la sensibilité à la rifampicine (RIF) et à l'isoniazide (INH) tels que GeneXpert et/ou HAIN MTBDR plus.
5. Une radiographie pulmonaire (pas plus de 2 semaines) qui, de l'avis de l'enquêteur, est compatible avec la tuberculose.
6. Crachat positif à l'examen microscopique à partir d'expectorations concentrées pour les bacilles acido-résistants sur au moins un échantillon d'expectoration (au moins 1+ sur l'échelle de l'Union internationale contre la tuberculose et les maladies respiratoires (UICTMR)/OMS).
7. Le participant est prêt à renoncer à la consommation d'aliments riches en tyramine pendant la période de prise des médicaments à l'étude

8. Le participant est soit incapable de concevoir/engendrer des enfants ET/OU son partenaire est incapable de concevoir/engendrer des enfants ET/OU il utilisera des méthodes de contraception efficaces, telles que définies ci-dessous :

   une. Potentiel de non-procréation : i. Participante/partenaire sexuelle d'un participant masculin - ovariectomie bilatérale et/ou hystérectomie ou ligature bilatérale des trompes il y a plus de 12 mois et/ou postménopausée sans menstruation depuis au moins 12 mois consécutifs ii. Participant masculin/partenaire sexuel de la participante - vasectomisé ou ayant subi une orchidectomie bilatérale au moins trois mois avant le dépistage b. Méthodes de contraception efficaces : i. Participantes : deux méthodes, y compris les méthodes utilisées par le(s) partenaire(s) sexuel(s) du patient. Au moins une doit être une méthode barrière. La contraception doit être pratiquée au moins jusqu'à 12 semaines après la dernière dose de STZ.

(Remarque : la contraception à base d'hormones seule peut ne pas être fiable lors de la prise de RIF pendant la phase de continuation ; par conséquent, les contraceptifs à base d'hormones seuls ne peuvent pas être utilisés par les participantes/partenaires féminines des participants masculins pour prévenir une grossesse).

ii. Les participants masculins doivent assurer une contraception efficace pendant au moins 12 semaines après la dernière dose de STZ qui comprend au moins une méthode de barrière.

Critère d'exclusion:

1. Circonstances qui soulèvent des doutes sur le consentement libre et sans contrainte à la participation à l'étude (par exemple chez un détenu ou une personne handicapée mentale)
2. Mauvais état général où un retard de traitement ne peut être toléré ou la mort dans les trois mois est probable.
3. Mauvaise condition sociale qui rendrait peu probable que le patient puisse terminer son suivi
4. La patiente est enceinte ou allaite.

5. Le patient est infecté par le VIH avec un cluster de différenciation (CD) 4 compte <220 cellules/mm3. Si > 220 cellules/mm3, les patients seront inclus uniquement si l'une des conditions suivantes s'applique :

   • Le patient n'a jamais reçu d'antirétroviraux (ARV) et peut reporter le début du traitement anti-VIH de 2 mois après le début de l'essai, puis restreindre les schémas thérapeutiques à ceux contenant du dolutégravir (voir rubrique 12.6.2 sous ARV) ou Le patient est déjà sous ARV (il est sous ARV depuis au moins 5 mois) et capable de passer à un traitement à base de dolutégravir.
   • Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse sont autorisés comme médicament concomitant.
   • Inhibiteurs de la protéase dans le cadre des schémas thérapeutiques antirétroviraux : doivent être arrêtés au moins 3 jours avant le début du traitement de l'étude (SEM00, j1) pour qu'un patient soit éligible.
   • Efavirenz dans le cadre de schémas thérapeutiques antirétroviraux : ne peut pas être pris pendant 14 jours avant le début du traitement de l'étude (SEM00, j1) pour qu'un patient soit éligible.
6. Le patient a une intolérance connue à l'un des médicaments à l'étude ou des troubles ou conditions concomitants pour lesquels les médicaments à l'étude ou le traitement antituberculeux standard sont contre-indiqués.

7. Le patient a des antécédents ou des preuves actuelles de maladies cardiovasculaires, métaboliques, gastro-intestinales, neurologiques, psychiatriques ou endocriniennes cliniquement pertinentes, de malignité ou de toute autre affection qui influencera la réponse au traitement, l'adhésion à l'étude ou la survie selon le jugement de l'investigateur, en particulier :

   1. Conditions ou antécédents qui prédisposent aux crises d'épilepsie : antécédents personnels ou familiaux au premier degré de crises d'épilepsie, d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire, ou antécédents de traumatisme crânien grave ou de traumatisme crânien, ou de méningite/encéphalite, ou autres
   2. Neuropathie ou trouble psychiatrique important comme la dépression ou la schizophrénie ; surtout si un traitement pour ceux-ci a déjà été nécessaire ou devrait être nécessaire
   3. Preuve cliniquement significative de tuberculose grave (par ex. TB miliaire, méningite tuberculeuse, mais atteinte non limitée des ganglions lymphatiques)
   4. Affections pulmonaires graves autres que la tuberculose ou insuffisance respiratoire importante à la discrétion de l'investigateur
   5. Tout diabète sucré
   6. Maladie cardiovasculaire telle qu'infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, maladie coronarienne, arythmie, tachyarythmie ou hypertension pulmonaire
   7. Hypertension artérielle (pression artérielle systolique ≥140 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥90 mmHg à deux reprises lors du dépistage).
   8. Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de syndrome du QT long ou mort subite de cause inconnue ou cardiaque
   9. Abus d'alcool ou d'autres drogues suffisant pour compromettre de manière significative la sécurité ou la coopération du patient, qui comprend des substances interdites par le protocole ou qui a entraîné des lésions organiques importantes à la discrétion de l'investigateur.

8. L'un des résultats de laboratoire suivants lors du dépistage :

   1. Activité sérique de l'amino aspartate transférase (AST) et/ou de l'alanine aminotransférase (ALT) > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN),
   2. phosphatase alcaline sérique ou y-glutamyl transférase > 2,5x la LSN,
   3. taux sérique de bilirubine totale > 1,5 fois la LSN
   4. clairance estimée de la créatinine (eCrCl ; selon la formule de Cockcroft et Gault (52) inférieure à 30 ml/min
   5. albumine sérique < 2,8 mg/dl
   6. taux d'hémoglobine <7,0 g/dl
   7. numération plaquettaire <50 000/mm3,
   8. potassium sérique inférieur au niveau inférieur de la normale pour le laboratoire
   9. créatine phosphokinase sérique > 5x LSN
   10. glycémie au dépistage inférieure à 70 mg/dL (3,9 mmol/L)

9. Résultats ECG dans l'ECG de dépistage : (un ou plusieurs) :

   1. Intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcF) > 0,450 s
   2. Bloc auriculo-ventriculaire (AV) avec intervalle PR > 0,20 s,
   3. Complexe QRS > 120 millisecondes
   4. tout autre changement dans l'ECG cliniquement pertinent à la discrétion de l'investigateur

10. Médicaments restreints :

    1. Traitement avec tout autre médicament expérimental dans le mois précédant l'inscription ou l'inscription à d'autres essais cliniques (d'intervention) pendant la participation.
    2. Traitement antituberculeux antérieur avec des médicaments actifs contre Mycobacterium tuberculosis (MTB) au cours des 3 derniers mois.

    3. Ne peut pas ou ne veut pas se conformer aux exigences concernant les médicaments restreints ou a pris des médicaments restreints. Les médicaments à usage restreint comprennent les classes de médicaments suivantes :

       • médicaments antituberculeux
       • médicament qui abaisse le seuil des crises d'épilepsie
       • médicament qui allonge l'intervalle QTcF
       • médicaments qui affectent le métabolisme de la monoamineoxydase ou de la sérotonine
       • Inhibiteurs ou inducteurs du CYP 450