PanACEA Sutezolid Dosisfinding og kombinationsevaluering (SUDOCU)

Inklusionskriterier:

1. Giv skriftligt, informeret samtykke forud for alle forsøgsrelaterede procedurer, herunder HIV-test.
2. Mand eller kvinde i alderen mellem 18 og 65 år inklusive.
3. Kropsvægt (i let tøj og uden sko) mellem 40 og 90 kg, inklusive.
4. Nydiagnosticeret, tidligere ubehandlet, lægemiddelfølsom lunge-TB: tilstedeværelse af MDR-TB-kompleks og hurtige molekylære testresultater, der bekræfter modtagelighed for Rifampicin (RIF) og Isoniazid (INH) såsom GeneXpert og/eller HAIN MTBDR plus.
5. Et røntgenbillede af thorax (ikke ældre end 2 uger), som efter undersøgerens vurdering stemmer overens med TB.
6. Sputum positivt ved mikroskopi fra koncentreret sputum for syrefaste baciller på mindst én sputumprøve (mindst 1+ på International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD) /WHO skala).
7. Deltageren er villig til at give afkald på forbrug af fødevarer med højt indhold af tyramin i den periode, hvor de tager undersøgelsesmedicin

8. Deltageren er enten ude af stand til at blive gravid/far børn OG/ELLER hans/hendes partner er ude af stand til at blive gravid/far børn OG/ELLER de vil bruge effektive præventionsmetoder som defineret nedenfor:

   en. Ikke-fertilitet: i. Kvindelig deltager/seksuel partner for mandlig deltager - bilateral ooforektomi og/eller hysterektomi eller bilateral tubal ligering for mere end 12 måneder siden og/eller har været postmenopausal med en historie uden menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder ii. Mandlig deltager/seksuel partner til kvindelig deltager - vasektomeret eller har fået foretaget en bilateral orkidektomi mindst tre måneder før screening b. Effektive præventionsmetoder: i. Kvindelige deltagere: to metoder, herunder metoder som patientens seksuelle partner(e) bruger. Mindst én skal være en barrieremetode. Prævention skal praktiseres i mindst indtil 12 uger efter den sidste dosis STZ.

(Bemærk: hormonbaseret prævention alene er muligvis ikke pålidelig, når du tager RIF under fortsættelsesfasen; derfor kan hormonbaserede præventionsmidler ikke alene bruges af kvindelige deltagere/kvindelige partnere til mandlige deltagere for at forhindre graviditet).

ii. Mandlige deltagere skal sikre effektiv prævention i mindst 12 uger efter den sidste dosis STZ, der omfatter mindst én barrieremetode.

Ekskluderingskriterier:

1. Omstændigheder, der rejser tvivl om frit, ubegrænset samtykke til studiedeltagelse (f.eks. hos en fange eller psykisk handicappet)
2. Dårlig almentilstand, hvor forsinkelse i behandlingen ikke kan tolereres eller død inden for tre måneder er sandsynlig.
3. Dårlig social tilstand, som ville gøre det usandsynligt, at patienten ville være i stand til at gennemføre opfølgningen
4. Patienten er gravid eller ammer.

5. Patienten er inficeret med HIV med en cluster of differentiation (CD) 4 count <220 celler/mm3. Hvis >220 celler/mm3, vil patienter kun blive inkluderet, hvis noget af følgende er relevant:

   • Patienten er antiretroviral (ARV) naiv og i stand til at udsætte påbegyndelse af HIV-behandling i 2 måneder efter, at forsøget er startet og derefter begrænse regimerne til dem, der indeholder dolutegravir (se pkt. 12.6.2 på ARV'er) eller Patienten har ARV-erfaren (har været på ARV i minimum 5 måneder) og i stand til at skifte til et dolutegravir-baseret regime.
   • Nukleosid-revers transkriptasehæmmere er tilladt som samtidig medicin.
   • Proteasehæmmere som en del af antiretrovirale behandlingsregimer: skal stoppes mindst 3 dage før starten af ​​studiebehandlingen (WK00, d1), for at en patient er kvalificeret.
   • Efavirenz som en del af antiretrovirale behandlingsregimer: må ikke tages i løbet af 14 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen (WK00, d1), for at en patient er kvalificeret.
6. Patienten har en kendt intolerance over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne eller samtidige lidelser eller tilstande, for hvilke undersøgelseslægemidler eller standard TB-behandling er kontraindiceret.

7. Patienten har en historie med eller aktuelt bevis på klinisk relevante kardiovaskulære metaboliske, gastrointestinale, neurologiske, psykiatriske eller endokrine sygdomme, malignitet eller enhver anden tilstand, der vil påvirke behandlingsrespons, undersøgelsesadhærens eller overlevelse efter investigatorens vurdering, især:

   1. Tilstande eller historie, der disponerer for epileptiske anfald: personlig eller førstegrads familiehistorie med epileptiske anfald, slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald, eller historie med alvorlig traumatisk hoved- eller hjerneskade eller meningitis/encephalitis eller andre
   2. Neuropati eller signifikant psykiatrisk lidelse som depression eller skizofreni; især hvis behandling for dem nogensinde har været påkrævet eller forventes at være nødvendig
   3. Klinisk signifikant tegn på svær TB (f. miliær TB, TB meningitis, men ikke begrænset lymfeknudepåvirkning)
   4. Alvorlige lungetilstande bortset fra tuberkulose eller betydelig respiratorisk svækkelse efter investigatorens skøn
   5. Enhver diabetes mellitus
   6. Hjerte-kar-sygdomme såsom myokardieinfarkt, hjertesvigt, koronar hjertesygdom, arytmi, takyarytmi eller pulmonal hypertension
   7. Arteriel hypertension (systolisk blodtryk ≥140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk på ≥90 mmHg ved to lejligheder under screening).
   8. Langt QT-syndrom eller familiehistorie med langt QT-syndrom eller pludselig død af ukendt eller hjerterelateret årsag
   9. Alkohol eller andet stofmisbrug, der er tilstrækkeligt til væsentligt at kompromittere patientens sikkerhed eller samarbejde, som omfatter stoffer, der er forbudt i henhold til protokollen, eller som har ført til betydelig organskade efter investigatorens skøn.

8. Enhver af følgende laboratoriefund ved screening:

   1. Serum amino aspartat transferase (AST) og/eller alanin aminotransferase (ALT) aktivitet >3x den øvre grænse for normal (ULN),
   2. serum alkalisk phosphatase eller y-glutamyltransferase > 2,5x ULN,
   3. serum totalt bilirubinniveau >1,5x ULN
   4. estimeret kreatininclearance (eCrCl; ved brug af Cockcroft og Gault-formlen (52) lavere end 30 ml/min.
   5. serumalbumin < 2,8 mg/dl
   6. hæmoglobinniveau <7,0 g/dl
   7. blodpladetal <50.000/mm3,
   8. serumkalium under det lavere niveau af normal for laboratoriet
   9. serum kreatinfosfokinase > 5x ULN
   10. blodsukker ved screening på mindre end 70 mg/dL (3,9 mmol/L)

9. EKG-fund i screenings-EKG'et: (et eller flere):

   1. Fridericia korrigerede QT (QTcF) interval på >0,450 s
   2. Atrioventrikulær (AV) blok med PR-interval > 0,20 s,
   3. QRS-kompleks > 120 millisekunder
   4. andre ændringer i EKG'et, som er klinisk relevante efter investigatorens skøn

10. Begrænset medicin:

    1. Behandling med et hvilket som helst andet forsøgslægemiddel inden for 1 måned før tilmelding eller tilmelding til andre kliniske (interventions) forsøg under deltagelse.
    2. Tidligere anti-TB-behandling med lægemidler, der er aktive mod Mycobacterium tuberculosis (MTB) inden for de sidste 3 måneder.

    3. Ude af stand til eller villige til at overholde kravene vedrørende begrænset medicin eller har taget begrænset medicin. Begrænset medicin omfatter følgende lægemiddelklasser:

       • medicin mod tuberkulose
       • medicin, der sænker tærsklen for epileptiske anfald
       • medicin, der forlænger QTcF-intervallet
       • lægemidler, der påvirker monoaminoxidase eller serotonin metabolisme
       • CYP 450 hæmmere eller inducere