PanACEA Sutezolid-Dosisfindung und Kombinationsbewertung (SUDOCU)

Einschlusskriterien:

1. Geben Sie vor allen studienbezogenen Verfahren, einschließlich HIV-Tests, eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung ab.
2. Männlich oder weiblich, im Alter zwischen 18 und 65 Jahren, einschließlich.
3. Körpergewicht (in leichter Kleidung und ohne Schuhe) zwischen 40 und 90 kg, inklusive.
4. Neu diagnostizierte, zuvor unbehandelte, arzneimittelempfindliche Lungentuberkulose: Vorhandensein des MDR-TB-Komplexes und schnelle molekulare Testergebnisse bestätigen die Empfindlichkeit gegenüber Rifampicin (RIF) und Isoniazid (INH), wie GeneXpert und/oder HAIN MTBDR plus.
5. Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs (nicht älter als 2 Wochen), die nach Meinung des Ermittlers mit TB vereinbar ist.
6. Sputum-positiv bei Mikroskopie aus konzentriertem Sputum für säurefeste Bazillen bei mindestens einer Sputumprobe (mindestens 1+ auf der International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD) /WHO-Skala).
7. Der Teilnehmer ist bereit, während der Einnahme der Studienmedikation auf den Verzehr von Lebensmitteln mit hohem Tyramingehalt zu verzichten

8. Der Teilnehmer ist entweder nicht in der Lage, Kinder zu empfangen/zu zeugen UND/ODER sein/ihr Partner ist nicht in der Lage, Kinder zu empfangen/zu zeugen UND/ODER er wird wirksame Verhütungsmethoden anwenden, wie unten definiert:

   a. Nicht gebärfähiges Potenzial: i. Weiblicher Teilnehmer/Sexualpartner des männlichen Teilnehmers – bilaterale Oophorektomie und/oder Hysterektomie oder bilaterale Tubenligatur vor mehr als 12 Monaten und/oder seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten postmenopausal mit einer Vorgeschichte ohne Menstruation ii. Männlicher Teilnehmer/Sexualpartner der weiblichen Teilnehmerin – vasektomiert oder hatte mindestens drei Monate vor dem Screening eine bilaterale Orchidektomie b. Wirksame Verhütungsmethoden: i. Weibliche Teilnehmer: zwei Methoden, einschließlich Methoden, die der/die Sexualpartner/innen des Patienten anwenden. Mindestens eine muss eine Barrieremethode sein. Die Empfängnisverhütung muss mindestens bis 12 Wochen nach der letzten STZ-Dosis praktiziert werden.

(Anmerkung: Eine hormonbasierte Verhütung allein ist möglicherweise nicht zuverlässig, wenn RIF während der Fortsetzungsphase eingenommen wird; daher können hormonbasierte Verhütungsmittel allein nicht von weiblichen Teilnehmern/Partnerinnen männlicher Teilnehmer verwendet werden, um eine Schwangerschaft zu verhindern).

ii. Männliche Teilnehmer müssen für mindestens 12 Wochen nach der letzten STZ-Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung sicherstellen, die mindestens eine Barrieremethode umfasst.

Ausschlusskriterien:

1. Umstände, die Zweifel an der freien, uneingeschränkten Einwilligung zur Studienteilnahme aufkommen lassen (z. B. bei einem Gefangenen oder geistig Behinderten)
2. Schlechter Allgemeinzustand, bei dem eine Verzögerung der Behandlung nicht toleriert werden kann oder der Tod innerhalb von drei Monaten wahrscheinlich ist.
3. Schlechter sozialer Zustand, der es unwahrscheinlich macht, dass der Patient in der Lage wäre, die Nachsorge abzuschließen
4. Die Patientin ist schwanger oder stillt.

5. Der Patient ist mit HIV mit einem Differenzierungscluster (CD) 4 infiziert < 220 Zellen/mm3. Bei >220 Zellen/mm3 werden Patienten nur dann eingeschlossen, wenn einer der folgenden Punkte zutrifft:

   • Der Patient ist antiretroviral (ARV) naiv und in der Lage, den Beginn der HIV-Behandlung um 2 Monate nach Beginn der Studie zu verschieben und dann die Therapien auf diejenigen zu beschränken, die Dolutegravir enthalten (siehe Abschnitt 12.6.2 auf ARVs) oder Der Patient ist ARV-erfahren (hat mindestens 5 Monate ARVs eingenommen) und ist in der Lage, auf ein Dolutegravir-basiertes Regime umzustellen.
   • Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer sind als Begleitmedikation zugelassen.
   • Proteaseinhibitoren als Teil antiretroviraler Behandlungsschemata: müssen mindestens 3 Tage vor Beginn der Studienbehandlung (WK00, d1) abgesetzt werden, damit ein Patient geeignet ist.
   • Efavirenz als Teil antiretroviraler Behandlungsschemata: darf 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung (WK00, d1) nicht eingenommen werden, damit ein Patient in Frage kommt.
6. Der Patient hat eine bekannte Unverträglichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente oder Begleiterkrankungen oder Zustände, für die Studienmedikamente oder Standard-TB-Behandlung kontraindiziert sind.

7. Der Patient hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf klinisch relevante kardiovaskuläre, metabolische, gastrointestinale, neurologische, psychiatrische oder endokrine Erkrankungen, bösartige Erkrankungen oder andere Erkrankungen, die das Ansprechen auf die Behandlung, die Studienadhärenz oder das Überleben nach Einschätzung des Prüfarztes beeinflussen, insbesondere:

   1. Zustände oder Anamnese, die für epileptische Anfälle prädisponieren: persönliche oder familiäre Anamnese ersten Grades von epileptischen Anfällen, Schlaganfall oder vorübergehender ischämischer Attacke oder Anamnese schwerer traumatischer Kopf- oder Hirnverletzungen oder Meningitis/Enzephalitis oder andere
   2. Neuropathie oder signifikante psychiatrische Störung wie Depression oder Schizophrenie; insbesondere wenn eine Behandlung für diese jemals erforderlich war oder voraussichtlich erforderlich sein wird
   3. Klinisch signifikanter Hinweis auf schwere Tuberkulose (z. miliare TB, TB-Meningitis, aber nicht begrenzter Lymphknotenbefall)
   4. Schwerwiegende Lungenerkrankungen außer TB oder erhebliche Beeinträchtigung der Atemwege nach Ermessen des Prüfarztes
   5. Jeder Diabetes mellitus
   6. Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, Arrhythmie, Tachyarrhythmie oder pulmonale Hypertonie
   7. Arterielle Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg bei zwei Gelegenheiten während des Screenings).
   8. Long-QT-Syndrom oder Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder plötzlicher Tod unbekannter oder kardialer Ursache
   9. Alkohol- oder anderer Drogenmissbrauch, der ausreicht, um die Sicherheit oder Mitarbeit des Patienten erheblich zu beeinträchtigen, der durch das Protokoll verbotene Substanzen enthält oder nach Ermessen des Prüfarztes zu erheblichen Organschäden geführt hat.

8. Einer der folgenden Laborbefunde beim Screening:

   1. Serum-Aminoaspartat-Transferase (AST)- und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT)-Aktivität > 3x die obere Grenze des Normalwerts (ULN),
   2. alkalische Phosphatase oder y-Glutamyltransferase im Serum > 2,5x ULN,
   3. Gesamtbilirubinspiegel im Serum > 1,5x ULN
   4. geschätzte Kreatinin-Clearance (eCrCl; unter Verwendung der Formel von Cockcroft und Gault (52) unter 30 ml/min
   5. Serumalbumin < 2,8 mg/dl
   6. Hämoglobinspiegel < 7,0 g/dl
   7. Thrombozytenzahl < 50.000/mm3,
   8. Serumkalium unter dem unteren Normalwert für das Labor
   9. Serumkreatinphosphokinase > 5x ULN
   10. Blutzucker beim Screening von weniger als 70 mg/dL (3,9 mmol/L)

9. EKG-Befunde im Screening-EKG: (ein oder mehrere):

   1. Fridericia korrigierte das QT (QTcF)-Intervall von > 0,450 s
   2. Atrioventrikulärer (AV) Block mit PR-Intervall > 0,20 s,
   3. QRS-Komplex > 120 Millisekunden
   4. alle anderen Veränderungen im EKG, die nach Ermessen des Prüfarztes klinisch relevant sind

10. Eingeschränkte Medikamente:

    1. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 1 Monat vor der Aufnahme oder Aufnahme in andere klinische (Interventions-)Studien während der Teilnahme.
    2. Vorherige Anti-TB-Behandlung mit Arzneimitteln, die gegen Mycobacterium tuberculosis (MTB) innerhalb der letzten 3 Monate aktiv sind.

    3. Unfähig oder nicht bereit, die Anforderungen bezüglich eingeschränkter Medikamente einzuhalten oder eingeschränkte Medikamente eingenommen zu haben. Eingeschränkte Medikamente umfassen die folgenden Medikamentenklassen:

       • Anti-TB-Medikamente
       • Medikamente, die die Schwelle für epileptische Anfälle senken
       • Medikamente, die das QTcF-Intervall verlängern
       • Medikamente, die den Monoaminoxidase- oder Serotoninstoffwechsel beeinflussen
       • CYP 450-Inhibitoren oder -Induktoren