Подбор дозы сутезолида PanACEA и оценка комбинации (SUDOCU)

Критерии включения:

1. Дайте письменное информированное согласие перед всеми процедурами, связанными с исследованием, включая тестирование на ВИЧ.
2. Мужчина или женщина в возрасте от 18 до 65 лет включительно.
3. Масса тела (в легкой одежде и без обуви) от 40 до 90 кг включительно.
4. Недавно диагностированный, ранее не леченный лекарственно-чувствительный туберкулез легких: наличие комплекса МЛУ-ТБ и результаты экспресс-тестов, подтверждающие чувствительность к рифампицину (RIF) и изониазиду (INH), такие как GeneXpert и/или HAIN MTBDR plus.
5. Рентген грудной клетки (не старше 2 недель), который, по мнению следователя, соответствует туберкулезу.
6. Положительный результат микроскопии концентрированной мокроты на кислотоустойчивые бациллы по крайней мере в одном образце мокроты (не менее 1+ по шкале Международного союза борьбы с туберкулезом и заболеваниями легких (IUATLD)/ВОЗ).
7. Участник готов отказаться от употребления продуктов с высоким содержанием тирамина на период приема исследуемого препарата.

8. Участник либо не может зачать/отца детей, И/ИЛИ его/ее партнер не может зачать/отца детей, И/ИЛИ они будут использовать эффективные методы контрацепции, как определено ниже:

   а. Недетородный потенциал: i. Участница женского пола/сексуальный партнер участника мужского пола - двусторонняя овариэктомия и/или гистерэктомия или двусторонняя перевязка маточных труб более 12 месяцев назад и/или в постменопаузе с отсутствием менструаций в анамнезе не менее 12 месяцев подряд ii. Участник-мужчина/сексуальный партнер участника-женщины - вазэктомия или двусторонняя орхидэктомия минимум за три месяца до скрининга b. Эффективные методы контрацепции: i. Участники женского пола: два метода, в том числе методы, используемые половым партнером (партнерами) пациента. По крайней мере один из них должен быть барьерным методом. Контрацепцию следует применять в течение как минимум 12 недель после приема последней дозы СТЗ.

(Примечание: контрацепция только на основе гормонов может быть ненадежной при приеме РИФ во время фазы продолжения; следовательно, женщины-участницы/женщины-партнерши мужчин-участников не могут использовать только гормональные контрацептивы для предотвращения беременности).

II. Участники мужского пола должны обеспечить эффективную контрацепцию в течение не менее 12 недель после последней дозы СТЗ, включающей хотя бы один барьерный метод.

Критерий исключения:

1. Обстоятельства, вызывающие сомнения в свободном, неограниченном согласии на участие в исследовании (например, у заключенного или умственно отсталого лица)
2. Плохое общее состояние, при котором недопустима задержка в лечении или возможна смерть в течение трех месяцев.
3. Плохое социальное положение, из-за которого маловероятно, что пациент сможет завершить последующее наблюдение.
4. Пациентка беременна или кормит грудью.

5. Больной инфицирован ВИЧ с кластером дифференцировки (CD) 4 число <220 клеток/мм3. Если >220 клеток/мм3, пациенты будут включены только в том случае, если применимо любое из следующих условий:

   • Пациент не принимал антиретровирусные (АРВ) препараты и может отложить начало лечения ВИЧ на 2 месяца после начала исследования, а затем ограничить схемы лечения схемами, содержащими долутегравир (см. раздел 12.6.2). на АРВ-препаратах) или Пациент имеет опыт АРВ-терапии (принимал АРВ-препараты не менее 5 месяцев) и может перейти на режим на основе долутегравира.
   • Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы разрешены в качестве сопутствующего лечения.
   • Ингибиторы протеазы в составе схем антиретровирусного лечения: их необходимо отменить не менее чем за 3 дня до начала исследуемого лечения (WK00, d1), чтобы пациент соответствовал критериям.
   • Эфавиренз в составе схем антиретровирусного лечения: нельзя принимать в течение 14 дней до начала исследуемого лечения (WK00, d1), чтобы пациент соответствовал критериям.
6. У пациента имеется известная непереносимость любого из исследуемых препаратов или сопутствующие заболевания или состояния, при которых противопоказаны исследуемые препараты или стандартное противотуберкулезное лечение.

7. Пациент имеет в анамнезе или текущие данные о клинически значимых сердечно-сосудистых, метаболических, желудочно-кишечных, неврологических, психических или эндокринных заболеваниях, злокачественных новообразованиях или любых других состояниях, которые будут влиять на ответ на лечение, приверженность исследованию или выживаемость, по мнению исследователя, особенно:

   1. Состояния или анамнез, которые предрасполагают к эпилептическим припадкам: личный или семейный анамнез первой степени эпилептических припадков, инсульт или транзиторная ишемическая атака, или история тяжелой черепно-мозговой травмы, или менингит/энцефалит, или другие
   2. невропатия или серьезное психическое расстройство, такое как депрессия или шизофрения; особенно если лечение для них когда-либо требовалось или ожидается, что оно потребуется
   3. Клинически значимые признаки тяжелого туберкулеза (например, милиарный туберкулез, туберкулезный менингит, но не ограничиваясь поражением лимфатических узлов)
   4. Серьезные заболевания легких, отличные от туберкулеза, или значительное нарушение дыхания на усмотрение исследователя.
   5. Любой сахарный диабет
   6. Сердечно-сосудистые заболевания, такие как инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, аритмия, тахиаритмия или легочная гипертензия
   7. Артериальная гипертензия (систолическое АД ≥140 мм рт.ст. и/или диастолическое АД ≥90 мм рт.ст. двукратно при скрининге).
   8. Синдром удлиненного интервала QT или синдром удлиненного интервала QT в семейном анамнезе или внезапная смерть от неизвестной или сердечно-сосудистой причины
   9. Злоупотребление алкоголем или другими наркотиками, достаточное для того, чтобы значительно поставить под угрозу безопасность или сотрудничество пациента, включая вещества, запрещенные протоколом, или приведшее к значительному повреждению органов по усмотрению исследователя.

8. Любой из следующих лабораторных результатов при скрининге:

   1. Активность аминоаспартатрансферазы (АСТ) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН),
   2. сывороточная щелочная фосфатаза или γ-глутамилтрансфераза > 2,5x ULN,
   3. уровень общего билирубина в сыворотке >1,5х ВГН
   4. расчетный клиренс креатинина (eCrCl; по формуле Кокрофта и Голта (52) ниже 30 мл/мин)
   5. сывороточный альбумин < 2,8 мг/дл
   6. уровень гемоглобина <7,0 г/дл
   7. количество тромбоцитов <50 000/мм3,
   8. калий сыворотки ниже нижнего уровня нормы для лаборатории
   9. сывороточная креатинфосфокиназа > 5x ULN
   10. уровень глюкозы в крови при скрининге менее 70 мг/дл (3,9 ммоль/л)

9. Выводы ЭКГ на скрининговой ЭКГ: (один или несколько):

   1. Скорректированный по Фридериции интервал QT (QTcF) >0,450 с
   2. Атриовентрикулярная (АВ) блокада с интервалом PR > 0,20 с,
   3. Комплекс QRS > 120 миллисекунд
   4. любые другие клинически значимые изменения на ЭКГ по усмотрению исследователя.

10. Запрещенные лекарства:

    1. Лечение любым другим исследуемым препаратом в течение 1 месяца до включения или включения в другие клинические (интервенционные) испытания во время участия.
    2. Предшествующее противотуберкулезное лечение препаратами, активными в отношении Mycobacterium tuberculosis (MTB) в течение последних 3 месяцев.

    3. Неспособность или нежелание соблюдать требования, касающиеся ограниченных лекарств, или прием ограниченных лекарств. Запрещенные лекарства включают следующие классы наркотиков:

       • противотуберкулезные препараты
       • лекарство, снижающее порог эпилептических припадков
       • лекарство, удлиняющее интервал QTcF
       • препараты, влияющие на метаболизм моноаминооксидазы или серотонина
       • Ингибиторы или индукторы CYP 450