PanACEA Sutezolid Dosefinning og kombinasjonsevaluering (SUDOCU)

Inklusjonskriterier:

1. Gi skriftlig, informert samtykke før alle forsøksrelaterte prosedyrer inkludert HIV-testing.
2. Mann eller kvinne, i alderen mellom 18 og 65 år, inkludert.
3. Kroppsvekt (i lette klær og uten sko) mellom 40 og 90 kg, inkludert.
4. Nydiagnostisert, tidligere ubehandlet, medikamentfølsom lunge-TB: tilstedeværelse av MDR-TB-kompleks og raske molekylære tester som bekrefter mottakelighet for Rifampicin (RIF) og Isoniazid (INH) som GeneXpert og/eller HAIN MTBDR plus.
5. Røntgen thorax (ikke eldre enn 2 uker) som etter utrederens oppfatning er forenlig med tuberkulose.
6. Sputum positivt på mikroskopi fra konsentrert sputum for syrefaste basiller på minst én sputumprøve (minst 1+ på International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD) /WHO skala).
7. Deltakeren er villig til å gi avkall på inntak av mat med høyt tyramininnhold i løpet av den perioden de tar studiemedisin

8. Deltakeren er enten ikke i stand til å bli gravid/far barn OG/ELLER hans/hennes partner er ikke i stand til å bli gravid/far barn OG/ELLER de vil bruke effektive prevensjonsmetoder, som definert nedenfor:

   en. Ikke-fertil potensial: i. Kvinnelig deltaker/seksuell partner til mannlig deltaker - bilateral ooforektomi og/eller hysterektomi eller bilateral tuballigering for mer enn 12 måneder siden og/eller har vært postmenopausal uten menstruasjon i minst 12 påfølgende måneder ii. Mannlig deltaker/seksuell partner til kvinnelig deltaker - vasektomiert eller har gjennomgått en bilateral orkidektomi minst tre måneder før screening b. Effektive prevensjonsmetoder: i. Kvinnelige deltakere: to metoder, inkludert metoder som pasientens seksuelle partner(e) bruker. Minst én må være en barrieremetode. Prevensjon må praktiseres i minst inntil 12 uker etter siste dose STZ.

(Merk: hormonbasert prevensjon alene er kanskje ikke pålitelig når du tar RIF under fortsettelsesfasen; derfor kan ikke hormonbaserte prevensjonsmidler alene brukes av kvinnelige deltakere/kvinnelige partnere til mannlige deltakere for å forhindre graviditet).

ii. Mannlige deltakere må sørge for effektiv prevensjon i minst 12 uker etter siste dose STZ som inkluderer minst én barrieremetode.

Ekskluderingskriterier:

1. Omstendigheter som reiser tvil om fritt, ubegrenset samtykke til studiedeltakelse (f.eks. hos en fange eller psykisk utviklingshemmet person)
2. Dårlig allmenntilstand hvor forsinkelse i behandling ikke kan tolereres eller død innen tre måneder er sannsynlig.
3. Dårlig sosial tilstand som vil gjøre det usannsynlig at pasienten vil kunne gjennomføre oppfølging
4. Pasienten er gravid eller ammer.

5. Pasienten er infisert med HIV med en cluster of differentiation (CD) 4 count <220 celler/mm3. Hvis >220 celler/mm3, vil pasienter bare inkluderes hvis noe av følgende er aktuelt:

   • Pasienten er antiretroviral (ARV) naiv og i stand til å utsette oppstart av HIV-behandling i 2 måneder etter at studien har startet og deretter begrense regimene til de som inneholder dolutegravir (se pkt. 12.6.2 på ARV) eller Pasienten har ARV-erfaren (har vært på ARV i minimum 5 måneder) og kan bytte til et dolutegravir-basert regime.
   • Nukleosid revers transkriptasehemmere er tillatt som samtidig medisinering.
   • Proteasehemmere som en del av antiretrovirale behandlingsregimer: må stoppes minst 3 dager før start av studiebehandling (WK00, d1) for at en pasient skal være kvalifisert.
   • Efavirenz som en del av antiretrovirale behandlingsregimer: kan ikke tas i løpet av 14 dager før start av studiebehandling (WK00, d1) for at en pasient skal være kvalifisert.
6. Pasienten har en kjent intoleranse overfor noen av studiemedikamentene eller samtidige lidelser eller tilstander som studiemedikamenter eller standard TB-behandling er kontraindisert for.

7. Pasienten har en historie med, eller nåværende bevis på klinisk relevante kardiovaskulære metabolske, gastrointestinale, nevrologiske, psykiatriske eller endokrine sykdommer, malignitet eller andre tilstander som vil påvirke behandlingsrespons, studietilslutning eller overlevelse i etterforskerens vurdering, spesielt:

   1. Tilstander eller historie som disponerer for epileptiske anfall: personlig eller førstegrads familiehistorie med epileptiske anfall, slag eller forbigående iskemisk anfall, eller historie med alvorlig traumatisk hode- eller hjerneskade, eller meningitt/encefalitt eller andre
   2. Nevropati, eller betydelig psykiatrisk lidelse som depresjon eller schizofreni; spesielt hvis behandling for disse noen gang har vært nødvendig eller forventes å være nødvendig
   3. Klinisk signifikant bevis på alvorlig TB (f.eks. Miliær TB, TB meningitt, men ikke begrenset lymfeknutepåvirkning)
   4. Andre alvorlige lungetilstander enn tuberkulose, eller betydelig respirasjonssvikt etter etterforskerens skjønn
   5. Enhver diabetes mellitus
   6. Kardiovaskulær sykdom som hjerteinfarkt, hjertesvikt, koronar hjertesykdom, arytmi, takyarytmi eller pulmonal hypertensjon
   7. Arteriell hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk på ≥90 mmHg ved to anledninger under screening).
   8. Langt QT-syndrom eller familiehistorie med langt QT-syndrom eller plutselig død av ukjent eller hjerterelatert årsak
   9. Alkohol eller annet rusmisbruk som er tilstrekkelig til å kompromittere sikkerheten eller samarbeidet til pasienten betydelig, som inkluderer stoffer som er forbudt i henhold til protokollen eller har ført til betydelig organskade etter etterforskerens skjønn.

8. Noen av følgende laboratoriefunn ved screening:

   1. Serumaminoaspartattransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) aktivitet >3 ganger øvre normalgrense (ULN),
   2. serum alkalisk fosfatase eller y-glutamyltransferase > 2,5x ULN,
   3. serum totalt bilirubinnivå >1,5x ULN
   4. estimert kreatininclearance (eCrCl; ved bruk av Cockcroft og Gault-formelen (52) lavere enn 30 ml/min.
   5. serumalbumin < 2,8 mg/dl
   6. hemoglobinnivå <7,0 g/dl
   7. blodplateantall <50 000/mm3,
   8. serumkalium under det nedre normalnivået for laboratoriet
   9. serum kreatinfosfokinase > 5x ULN
   10. blodsukker ved screening på mindre enn 70 mg/dL (3,9 mmol/L)

9. EKG-funn i screening-EKG: (ett eller flere):

   1. Fridericia korrigerte QT (QTcF) intervall på >0,450 s
   2. Atrioventrikulær (AV) blokk med PR-intervall > 0,20 s,
   3. QRS-kompleks > 120 millisekunder
   4. eventuelle andre endringer i EKG som er klinisk relevante etter utrederens skjønn

10. Begrenset medisinering:

    1. Behandling med et hvilket som helst annet undersøkelseslegemiddel innen 1 måned før påmelding eller opptak til andre kliniske (intervensjons) studier under deltakelse.
    2. Tidligere anti-TB-behandling med legemidler som er aktive mot Mycobacterium tuberculosis (MTB) i løpet av de siste 3 månedene.

    3. Ute av stand til eller villige til å overholde kravene angående begrensede medisiner eller har tatt begrensede medisiner. Begrenset medisin inkluderer følgende medikamentklasser:

       • legemidler mot tuberkulose
       • medisiner som senker terskelen for epileptiske anfall
       • medisiner som forlenger QTcF-intervallet
       • legemidler som påvirker monoaminoksidase eller serotoninmetabolismen
       • CYP 450-hemmere eller induktorer