PanACEA Sutezolid Determinazione della dose e valutazione della combinazione (SUDOCU)

Criterio di inclusione:

1. Fornire il consenso scritto e informato prima di tutte le procedure relative allo studio, incluso il test HIV.
2. Maschio o femmina, di età compresa tra i 18 ei 65 anni compresi.
3. Peso corporeo (in abiti leggeri e senza scarpe) compreso tra 40 e 90 kg, inclusi.
4. TBC polmonare suscettibile ai farmaci di nuova diagnosi, non trattata in precedenza: presenza del complesso MDR-TB e risultati di test molecolari rapidi che confermano la suscettibilità alla rifampicina (RIF) e all'isoniazide (INH) come GeneXpert e/o HAIN MTBDR plus.
5. Una radiografia del torace (non più vecchia di 2 settimane) che, a parere dello sperimentatore, è coerente con la tubercolosi.
6. Espettorato positivo al microscopio da espettorato concentrato per bacilli acido-resistenti su almeno un campione di espettorato (almeno 1+ sulla scala dell'Unione internazionale contro la tubercolosi e le malattie polmonari (IUATLD)/OMS).
7. Il partecipante è disposto a rinunciare al consumo di cibi ricchi di tiramina per il periodo di assunzione del farmaco in studio

8. Il partecipante non è in grado di concepire/procreare bambini E/O il suo partner non è in grado di concepire/procreare bambini E/O utilizzerà metodi contraccettivi efficaci, come definito di seguito:

   un. Potenziale non fertile: i. Partecipante donna/partner sessuale del partecipante uomo - ovariectomia bilaterale e/o isterectomia o legatura delle tube bilaterale più di 12 mesi fa e/o è stata in postmenopausa con una storia di assenza di mestruazioni per almeno 12 mesi consecutivi ii. Partecipante maschio/partner sessuale della partecipante femmina - vasectomizzato o ha subito un'orchiectomia bilaterale almeno tre mesi prima dello screening b. Metodi contraccettivi efficaci: i. Partecipanti donne: due metodi, compresi i metodi utilizzati dai partner sessuali del paziente. Almeno uno deve essere un metodo di barriera. La contraccezione deve essere praticata per almeno fino a 12 settimane dopo l'ultima dose di STZ.

(Nota: la sola contraccezione a base di ormoni potrebbe non essere affidabile durante l'assunzione di RIF durante la fase di continuazione; pertanto, i contraccettivi a base di ormoni da soli non possono essere utilizzati da partecipanti di sesso femminile/partner di partecipanti di sesso maschile per prevenire la gravidanza).

ii. I partecipanti di sesso maschile devono garantire una contraccezione efficace per almeno 12 settimane dopo l'ultima dose di STZ che includa almeno un metodo di barriera.

Criteri di esclusione:

1. Circostanze che sollevano dubbi sul consenso libero e non vincolato alla partecipazione allo studio (ad esempio in un detenuto o in una persona con handicap mentale)
2. Cattive condizioni generali in cui il ritardo nel trattamento non può essere tollerato o è probabile la morte entro tre mesi.
3. Scarsa condizione sociale che renderebbe improbabile che il paziente sia in grado di completare il follow-up
4. La paziente è incinta o sta allattando.

5. Il paziente è infetto da HIV con una conta di cluster di differenziazione (CD) 4 <220 cellule/mm3. Se >220 cellule/mm3, i pazienti saranno inclusi solo se è applicabile una delle seguenti condizioni:

   • Il paziente è naïve agli antiretrovirali (ARV) e può posticipare l'inizio del trattamento per l'HIV per 2 mesi dopo l'inizio della sperimentazione e quindi limitare i regimi a quelli contenenti dolutegravir (vedere paragrafo 12.6.2 su ARV) o Il paziente è esperto di ARV (è stato in terapia con ARV per un minimo di 5 mesi) e in grado di passare a un regime a base di dolutegravir.
   • Gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa sono consentiti come farmaci concomitanti.
   • Inibitori della proteasi come parte dei regimi di trattamento antiretrovirale: devono essere interrotti almeno 3 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio (WK00, d1) affinché un paziente sia idoneo.
   • Efavirenz come parte dei regimi terapeutici antiretrovirali: non può essere assunto nei 14 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio (WK00, d1) affinché un paziente sia idoneo.
6. - Il paziente ha un'intolleranza nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o disturbi concomitanti o condizioni per le quali i farmaci in studio o il trattamento standard della tubercolosi sono controindicati.

7. Il paziente ha una storia o evidenza attuale di malattie metaboliche cardiovascolari, gastrointestinali, neurologiche, psichiatriche o endocrine clinicamente rilevanti, malignità o qualsiasi altra condizione che influenzerà la risposta al trattamento, l'aderenza allo studio o la sopravvivenza a giudizio dello sperimentatore, in particolare:

   1. Condizioni o storia che predispongono alle crisi epilettiche: storia personale o familiare di primo grado di crisi epilettiche, ictus o attacco ischemico transitorio, o storia di grave trauma cranico o trauma cranico, o meningite/encefalite o altro
   2. Neuropatia o disturbo psichiatrico significativo come la depressione o la schizofrenia; soprattutto se il trattamento per quelli è mai stato richiesto o si prevede che sarà necessario
   3. Evidenza clinicamente significativa di tubercolosi grave (ad es. tubercolosi miliare, meningite tubercolare, ma coinvolgimento linfonodale non limitato)
   4. Gravi condizioni polmonari diverse dalla tubercolosi o compromissione respiratoria significativa a discrezione dello sperimentatore
   5. Qualsiasi diabete mellito
   6. Malattie cardiovascolari come infarto miocardico, insufficienza cardiaca, malattia coronarica, aritmia, tachiaritmia o ipertensione polmonare
   7. Ipertensione arteriosa (pressione arteriosa sistolica ≥140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥90 mmHg in due occasioni durante lo screening).
   8. Sindrome del QT lungo o storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa di causa sconosciuta o correlata al cuore
   9. Abuso di alcol o altre droghe sufficiente a compromettere in modo significativo la sicurezza o la collaborazione del paziente, che include sostanze proibite dal protocollo o ha portato a danni significativi agli organi a discrezione dell'investigatore.

8. Uno qualsiasi dei seguenti risultati di laboratorio allo screening:

   1. Attività sierica dell'aminoaspartato transferasi (AST) e/o dell'alanina aminotransferasi (ALT) >3 volte il limite superiore della norma (ULN),
   2. fosfatasi alcalina sierica o y-glutamil transferasi > 2,5 volte l'ULN,
   3. livello sierico di bilirubina totale > 1,5 volte l'ULN
   4. clearance stimata della creatinina (eCrCl; utilizzando la formula di Cockcroft e Gault (52) inferiore a 30 ml/min
   5. albumina sierica < 2,8 mg/dl
   6. livello di emoglobina <7,0 g/dl
   7. conta piastrinica <50.000/mm3,
   8. potassio sierico al di sotto del livello più basso del normale per il laboratorio
   9. creatinfosfochinasi sierica > 5x ULN
   10. glicemia allo screening inferiore a 70 mg/dL (3,9mmol/L)

9. Risultati ECG nell'ECG di screening: (uno o più):

   1. Fridericia ha corretto l'intervallo QT (QTcF) di >0,450 s
   2. Blocco atrioventricolare (AV) con intervallo PR > 0,20 s,
   3. Complesso QRS > 120 millisecondi
   4. qualsiasi altro cambiamento nell'ECG che sia clinicamente rilevante a discrezione dello sperimentatore

10. Farmaci limitati:

    1. Trattamento con qualsiasi altro farmaco sperimentale entro 1 mese prima dell'arruolamento o dell'arruolamento in altri studi clinici (di intervento) durante la partecipazione.
    2. Precedente trattamento anti-TBC con farmaci attivi contro il Mycobacterium tuberculosis (MTB) negli ultimi 3 mesi.

    3. Incapace o riluttante a rispettare i requisiti relativi ai farmaci limitati o aver assunto farmaci limitati. I farmaci limitati includono le seguenti classi di farmaci:

       • farmaci antitubercolari
       • farmaci che abbassano la soglia delle crisi epilettiche
       • farmaci che prolungano l'intervallo QTcF
       • farmaci che influenzano il metabolismo della monoaminossidasi o della serotonina
       • Inibitori o induttori del CYP 450