Monogenní diabetes mylně diagnostikován jako typ 1 (ADDAM)

Cíl 1. Vyšetřovatelé přijmou 5 000 případů diagnostikovaných jako T1D ve věku do 25 let ze 17 zúčastněných klinik po celé Kanadě. Všechny případy budou testovány na čtyři protilátky (proti proinzulinu, GAD65, ostrůvkovému antigenu 2 (IA-2) a ZnT8). Případy negativní pro všechny čtyři budou sekvenovány exomem.

1. Anotace variant bude zaměřena na známé monogenní geny diabetu. Varianty hodnocené jako patogenní, pravděpodobně patogenní nebo neznámého významu, jejichž zygozita odpovídá genetickému modelu, budou potvrzeny v klinicky certifikované laboratoři a oznámeny ošetřujícímu zdravotnickému týmu. Koncový bod je frekvence takových variant ve srovnání s jejich frekvencí v kontrolních exomech jiných než T1D.
2. Schopnost predikovat monogenní diabetes bude zkoumána u následujících proměnných: Negativita pro všechny testované autoprotilátky, rodinná anamnéza, skóre polygenního rizika T1D, věk nástupu, pohlaví, glykosylovaný hemoglobin (HbA1c), dávka inzulínu a přítomnost syndromických rysů. Prediktory budou analyzovány vícenásobnou regresí a výsledky budou podrobeny validaci jackknife (leave-one-out). Mohou být použity techniky strojového učení.

Cíl 2. Varianty mimo známé geny v nediagnostických exomech budou anotovány a zkoumány na modelech autozomálně dominantní, recesivní, X-vázané a mitochondriální dědičnosti. Odpovídající frekvenční mezní hodnoty budou 0,0005, 0,01, 0,001 a 0,0005 (pokud heteroplazmie >70 %). Formální analýza mutačního zatížení bude založena na hloubkově upravených datech z databáze genomové agregace (gnomAD). Geny mutované u více než jednoho nepříbuzného probanda budou zkoumány statistickým přístupem, který bere v úvahu přítomnost velkého počtu fenokopií (Akawi et al., Nat Genet. 2015;47:1363-1369). Geny, které dosahují statistické významnosti, budou testovány v dalších kohortách s mezinárodní spoluprací.