Diabetes monogénica mal diagnosticada como tipo 1 (ADDAM)

Objetivo 1. Los investigadores reclutarán 5000 casos diagnosticados como DT1 menores de 25 años, de 17 clínicas participantes en todo Canadá. En todos los casos se analizarán cuatro anticuerpos (contra proinsulina, GAD65, antígeno de islote 2 (IA-2) y ZnT8). Los casos negativos para los cuatro serán secuenciados con exoma.

1. La anotación de variantes se centrará en genes de diabetes monogénicos conocidos. Las variantes clasificadas como patógenas, probablemente patógenas o de significado desconocido cuya cigosidad se ajuste al modelo genético, se confirmarán en un laboratorio clínicamente certificado y se comunicarán al equipo de atención médica tratante. El punto final es la frecuencia de dichas variantes en comparación con su frecuencia en los exomas de control que no son de DT1.
2. Se examinarán las siguientes variables para determinar la capacidad de predecir la diabetes monogénica: negatividad para todos los autoanticuerpos analizados, antecedentes familiares, puntuación de riesgo de DT1 poligénica, edad de inicio, sexo, hemoglobina glicosilada (HbA1c), dosis de insulina y presencia de características sindrómicas. Los predictores se analizarán mediante regresión múltiple y los resultados se someterán a validación jackknife (dejar uno fuera). Se pueden utilizar técnicas de aprendizaje automático.

Objetivo 2. Las variantes fuera de genes conocidos en exomas no diagnósticos se anotarán y examinarán en modelos de herencia autosómico dominante, recesivo, ligado al cromosoma X y mitocondrial. Los cortes de frecuencia correspondientes serán 0,0005, 0,01, 0,001 y 0,0005 (si la heteroplasmia es >70%). El análisis formal de la carga de mutación se basará en datos ajustados en profundidad de la base de datos de agregación del genoma (gnomAD). Los genes mutados en más de un probando no relacionado se examinarán mediante un enfoque estadístico teniendo en cuenta la presencia de un gran número de fenocopias (Akawi et al., Nat Genet. 2015;47:1363-1369). Los genes que alcancen significación estadística se probarán en cohortes adicionales con colaboraciones internacionales.