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Monogener Diabetes fälschlicherweise als Typ 1 diagnostiziert (ADDAM)

22. Juni 2023 aktualisiert von: Constantin Polychronakos, McGill University Health Centre/Research Institute of the McGill University Health Centre

Präzise Diagnose von Diabetes für ein angemessenes Management

Die Studie hat zwei Ziele:

  1. Um (1a) die Häufigkeit von monogenem Diabetes zu bestimmen, der fälschlicherweise als Typ-1-Diabetes (T1D) diagnostiziert wurde, und (2) um einen Algorithmus für die Fallauswahl zu definieren.
  2. Um neue Gene zu entdecken, deren Mutationen einen als T1D fehldiagnostizierten monogenen Diabetes verursachen.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Detaillierte Beschreibung

Ziel 1. Die Ermittler werden 5.000 als T1D diagnostizierte Fälle unter 25 Jahren aus 17 teilnehmenden Kliniken in ganz Kanada rekrutieren. Alle Fälle werden auf vier Antikörper getestet (gegen Proinsulin, GAD65, Inselantigen 2 (IA-2) und ZnT8). Fälle, die für alle vier negativ sind, werden Exom-sequenziert.

  1. Die Variantenannotation konzentriert sich auf bekannte monogene Diabetesgene. Als pathogen, wahrscheinlich pathogen oder von unbekannter Bedeutung eingestufte Varianten, deren Zygosität zum genetischen Modell passt, werden in einem klinisch zertifizierten Labor bestätigt und dem behandelnden Gesundheitsteam mitgeteilt. Endpunkt ist die Häufigkeit solcher Varianten im Vergleich zu ihrer Häufigkeit in Kontrollexomen ohne T1D.
  2. Die folgenden Variablen werden auf die Fähigkeit untersucht, monogenen Diabetes vorherzusagen: Negativität für alle getesteten Autoantikörper, Familienanamnese, polygener T1D-Risiko-Score, Erkrankungsalter, Geschlecht, glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c), Insulindosis und Vorhandensein syndromischer Merkmale. Die Prädiktoren werden durch multiple Regression analysiert und die Ergebnisse einer Jackknife-Validierung (Leave-one-out) unterzogen. Techniken des maschinellen Lernens können verwendet werden.

Ziel 2. Varianten außerhalb bekannter Gene in nicht-diagnostischen Exomen werden annotiert und unter autosomal-dominanten, rezessiven, X-chromosomalen und mitochondrialen Vererbungsmodellen untersucht. Entsprechende Grenzfrequenzen sind 0,0005, 0,01, 0,001 und 0,0005 (bei Heteroplasmie > 70 %). Die formelle Mutationsbelastungsanalyse basiert auf tiefenbereinigten Daten aus der Genome Aggregation Database (gnomAD). Gene, die in mehr als einem nicht verwandten Probanden mutiert sind, werden durch einen statistischen Ansatz untersucht, der das Vorhandensein einer großen Anzahl von Phänokopien berücksichtigt (Akawi et al., Nat Genet. 2015;47:1363-1369). Gene, die eine statistische Signifikanz erreichen, werden in weiteren Kohorten mit internationalen Kollaborationen getestet.

Studientyp

Beobachtungs

Einschreibung (Geschätzt)

5000

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

Nicht älter als 25 Jahre (Kind, Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Ja

Probenahmeverfahren

Nicht-Wahrscheinlichkeitsprobe

Studienpopulation

Fälle, die als Typ-1-Diabetes oder unbestimmter Typ diagnostiziert wurden.

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Diagnose von Diabetes unter 25 Jahren entweder als Typ 1 oder unbestimmter Typ.

Ausschlusskriterien:

  • Vorhandener T1D-Autoantikörpertest mit positivem Ergebnis

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

Kohorten und Interventionen

Gruppe / Kohorte
Antikörper-negativ

Der Patient wurde für mindestens drei T1D-Antikörper als negativ befunden.

Die Ermittler werden mit der Sequenzierung des gesamten Exoms fortfahren
Antikörper-positiv

Es wurde festgestellt, dass der Patient für mindestens einen T1D-Autoantikörper positiv ist.

Im Rahmen des Hauptstudiums werden keine weiteren Studien durchgeführt.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anteil monogener Diabetes unter Patienten mit der Diagnose Typ-1-Diabetes.
Zeitfenster: 6 Jahre
Die Exome aller Patienten, die für vier T1D-Autoantikörper negativ sind, werden sequenziert und pathogene Varianten in Genen, von denen bekannt ist, dass sie monogenen Diabetes verursachen, werden aufgerufen und kommentiert. Die Häufigkeit von Genen, die solche Varianten bei diesen Patienten tragen, wird mit Kontroll-Exomen aus öffentlichen Datenbanken verglichen.
6 Jahre
Anteil der Patienten, die Mutationen in bisher nicht untersuchten Genen tragen, die statistische Kriterien der Pathogenität für monogenen Diabetes erfüllen.
Zeitfenster: 7 Jahre
Exome, bei denen keine Mutation festgestellt wurde (gemäß Ergebnis 1), werden analysiert, um pathogene Varianten in neuen Genen zu entdecken. Gene, die bei mehr als einem nicht verwandten Probanden mutiert sind, werden statistisch ausgewertet, um festzustellen, ob Varianten in diesen Genen häufiger auftreten als in Kontroll-Exomen. Die Anzahl der Probanden, die zur Erfüllung dieses Kriteriums erforderlich sind, hängt von der Toleranz des Gens gegenüber proteinverändernden Mutationen ab.
7 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Risikovorhersage-Score für monogene Diabetes-Mutation bei Antikörper-negativen T1D-Patienten
Zeitfenster: 5 Jahre
Zusammengesetzter Score mit einer statistisch signifikanten ROC-Kurve zur Vorhersage von monogenem Diabetes bei Personen, bei denen zuvor T1D diagnostiziert wurde. Sie basiert auf dem Erkrankungsalter und dem polygenen T1D-Risiko-Score. Der Risiko-Score zielt darauf ab, monogenen Diabetes in Fällen mit klinischer T1D-Diagnose und bekanntermaßen Antikörper-negativ vorherzusagen. Die Skala wird wie folgt berechnet: Aus der Exomsequenzierung können die Forscher den Genotyp an den drei wichtigsten Loci bestimmen, die das Risiko für Autoimmun-T1D (HLA, INS und PTPN22) bestimmen. Der zusammengesetzte Risikowert, zusammen mit der Familienanamnese, Alter des Auftretens, HbA1c+4*Insulindosis/kg (als Proxy für die verbleibende Betazellfunktion) wird einer logistischen Regression für ein Gesamtrisiko unterzogen. Die ROC-Kurve wird verwendet, um einen Punkt auszuwählen, der wahrscheinlich die meisten Fälle erfasst, bei denen es unwahrscheinlich ist, dass sie Autoimmun-T1D haben, wobei die Spezifität geopfert wird, um die Sensitivität zu maximieren. Die Daten werden mit Jackknife-Kreuzvalidierung validiert.
5 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

McGill University Health Centre/Research Institute of the McGill University Health Centre

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

24. September 2019

Primärer Abschluss (Geschätzt)

31. Dezember 2025

Studienabschluss (Geschätzt)

31. Dezember 2025

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

11. Juni 2019

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

14. Juni 2019

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

17. Juni 2019

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

23. Juni 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

22. Juni 2023

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • ADDAM
  • Canscreen (Andere Kennung: Research Ethics Board, MUHC)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

JA

Beschreibung des IPD-Plans

Anonymisierte Exomdaten werden in öffentlich zugänglichen Datenbanken hinterlegt.15

IPD-Sharing-Zeitrahmen

15 Jahre

IPD-Sharing-Zugriffskriterien

Genehmigung eines Forschungsplans durch den Sponsor, der vorschlägt, die Daten zur Förderung der Diabetesforschung zu verwenden

Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen

  • STUDIENPROTOKOLL
  • SAFT
  • ANALYTIC_CODE

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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