제1형으로 오진된 단성 당뇨병 (ADDAM)

목표 1. 조사관은 캐나다 전역의 17개 참여 클리닉에서 25세 미만의 T1D 진단 사례 5,000건을 모집할 예정입니다. 모든 사례는 4개의 항체(프로인슐린, GAD65, 섬 항원 2(IA-2) 및 ZnT8에 대한)에 대해 테스트됩니다. 네 가지 모두에 대해 음성인 사례는 엑솜 시퀀싱됩니다.

1. 변형 주석은 알려진 단일 유전자 당뇨병 유전자에 초점을 맞출 것입니다. 접합체가 유전 모델에 맞는 병원성, 병원성 가능성이 있거나 중요성을 알 수 없는 것으로 평가된 변이체는 임상적으로 인증된 실험실에서 확인되고 치료 의료 팀에 전달됩니다. 종점은 대조군, 비-T1D 엑솜에서의 빈도와 비교한 이러한 변이체의 빈도입니다.
2. 단일유전자 당뇨병을 예측하는 능력에 대해 다음 변수를 검사합니다: 테스트한 모든 자가항체에 대한 음성, 가족력, 다유전자 T1D 위험 점수, 발병 연령, 성별, 당화혈색소(HbA1c), 인슐린 용량 및 증후군 특징의 존재. 예측자는 잭나이프(leave-one-out) 검증에 따른 다중 회귀 및 결과로 분석됩니다. 기계 학습 기술을 사용할 수 있습니다.

목표 2. 비진단 엑솜에서 알려진 유전자 외부의 변이체에 주석을 달고 상염색체 우성, 열성, X-연관 및 미토콘드리아 유전 모델에서 검사합니다. 해당 주파수 컷오프는 0.0005, 0.01, 0.001 및 0.0005입니다(이종질 >70%인 경우). 정식 돌연변이 부담 분석은 게놈 집계 데이터베이스(gnomAD)의 깊이 조정 데이터를 기반으로 합니다. 하나 이상의 관련되지 않은 프로밴드에서 돌연변이된 유전자는 다수의 표현형의 존재를 고려하는 통계적 접근법에 의해 조사될 것이다(Akawi et al., Nat Genet. 2015;47:1363-1369). 통계적 유의성을 달성한 유전자는 국제 협력을 통해 추가 코호트에서 테스트됩니다.