1型と誤診される単一原性糖尿病 (ADDAM)

目的 1. 調査員は、カナダ全土の 17 の参加クリニックから、25 歳未満で T1D と診断された 5,000 例を募集します。 すべてのケースは、4 つの抗体 (プロインスリン、GAD65、膵島抗原 2 (IA-2)、および ZnT8 に対して) についてテストされます。 4つすべてが陰性の場合は、エクソームシーケンスになります。

1. バリアント アノテーションは、既知の単一遺伝子の糖尿病遺伝子に焦点を当てます。 遺伝子モデルに適合する病原性、病原性の可能性が高い、または重要性が不明であると評価されたバリアントは、臨床的に認定された検査室で確認され、治療する医療チームに伝えられます。 エンドポイントは、コントロール、非 T1D エクソームの頻度と比較した、そのようなバリアントの頻度です。
2. 単一遺伝子型糖尿病を予測する能力について、次の変数を調べます: 検査したすべての自己抗体の陰性、家族歴、多遺伝子性 T1D リスクスコア、発症年齢、性別、グリコシル化ヘモグロビン (HbA1c)、インスリン投与量、および症候群の特徴の存在。 予測因子は重回帰によって分析され、結果はジャックナイフ (leave-one-out) 検証にかけられます。 機械学習技術が使用される場合があります。

目的 2. 非診断エクソームの既知の遺伝子の外側にあるバリアントに注釈が付けられ、常染色体優性遺伝、劣性遺伝、X 連鎖遺伝、およびミトコンドリア遺伝モデルの下で検査されます。 対応する周波数カットオフは、0.0005、0.01、0.001、および 0.0005 になります (ヘテロプラスミーが 70% を超える場合)。 正式な突然変異負荷分析は、Genome Aggregation Database (gnomAD) からの深さ調整されたデータに基づいて行われます。 複数の無関係な発端者で変異した遺伝子は、多数の表現型コピーの存在を考慮に入れた統計的アプローチによって検査されます (Akawi et al., Nat Genet. 2015;47:1363-1369)。 統計的有意性を達成する遺伝子は、国際協力による追加のコホートでテストされます。