Cukrzyca monogenowa błędnie zdiagnozowana jako typ 1 (ADDAM)

Cel 1. Badacze zrekrutują 5000 przypadków zdiagnozowanych jako T1D w wieku poniżej 25 lat z 17 uczestniczących klinik w całej Kanadzie. We wszystkich przypadkach zostaną przebadane cztery przeciwciała (przeciwko proinsulinie, GAD65, antygenowi wysepkowemu 2 (IA-2) i ZnT8). Przypadki negatywne dla wszystkich czterech będą sekwencjonowane egzomem.

1. Adnotacja wariantu będzie koncentrować się na znanych monogenowych genach cukrzycy. Warianty ocenione jako patogenne, prawdopodobnie patogenne lub o nieznanym znaczeniu, których zygotyczność pasuje do modelu genetycznego, zostaną potwierdzone w klinicznie certyfikowanym laboratorium i przekazane leczącemu zespołowi opieki zdrowotnej. Punktem końcowym jest częstość występowania takich wariantów w porównaniu z ich częstością w kontrolnych egzomach innych niż T1D.
2. Następujące zmienne zostaną zbadane pod kątem możliwości przewidywania cukrzycy monogenowej: ujemny wynik wszystkich testowanych autoprzeciwciał, wywiad rodzinny, punktacja ryzyka wielogenowej T1D, wiek zachorowania, płeć, hemoglobina glikozylowana (HbA1c), dawka insuliny i obecność cech syndromicznych. Predyktory zostaną przeanalizowane za pomocą regresji wielokrotnej, a wyniki zostaną poddane walidacji typu „jackknife” (pomiń jeden). Można zastosować techniki uczenia maszynowego.

Cel 2. Warianty poza znanymi genami w niediagnostycznych egzomach zostaną opisane i zbadane w modelach dziedziczenia autosomalnego dominującego, recesywnego, sprzężonego z chromosomem X i mitochondrialnego. Odpowiednie wartości graniczne częstotliwości będą wynosić 0,0005, 0,01, 0,001 i 0,0005 (jeśli heteroplazmia > 70%). Formalna analiza obciążenia mutacjami będzie oparta na danych dostosowanych do głębokości z bazy danych agregacji genomu (gnomAD). Geny zmutowane w więcej niż jednym niespokrewnionym probancie będą badane za pomocą podejścia statystycznego uwzględniającego obecność dużej liczby fenokopii (Akawi i in., Nat Genet. 2015;47:1363-1369). Geny, które osiągną istotność statystyczną, zostaną przetestowane w dodatkowych kohortach we współpracy międzynarodowej.