Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Моногенный диабет, ошибочно диагностированный как тип 1 (ADDAM)

6 декабря 2024 г. обновлено: Constantin Polychronakos, McGill University Health Centre/Research Institute of the McGill University Health Centre

Точная диагностика диабета для надлежащего лечения

Исследование преследует две цели:

  1. Чтобы (1а) определить частоту моногенного диабета, ошибочно диагностированного как диабет 1 типа (СД1), и (2) определить алгоритм отбора случаев.
  2. Обнаружить новые гены, мутации которых вызывают моногенный диабет, ошибочно диагностируемый как СД1.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Цель 1. Исследователи наберут 5000 пациентов с диагнозом СД1 в возрасте до 25 лет из 17 участвующих клиник по всей Канаде. Все случаи будут протестированы на наличие четырех антител (против проинсулина, GAD65, островкового антигена 2 (IA-2) и ZnT8). Случаи, отрицательные для всех четырех, будут секвенированы экзомом.

  1. Вариантная аннотация будет сосредоточена на известных генах моногенного диабета. Варианты, оцененные как патогенные, вероятно патогенные или имеющие неизвестное значение, зиготность которых соответствует генетической модели, будут подтверждены в клинически сертифицированной лаборатории и сообщены лечащей медицинской бригаде. Конечная точка представляет собой частоту таких вариантов по сравнению с их частотой в контрольных экзомах без СД1.
  2. Следующие переменные будут исследованы на предмет возможности прогнозирования моногенного диабета: отрицательный результат для всех протестированных аутоантител, семейный анамнез, оценка риска полигенного СД1, возраст начала заболевания, пол, гликозилированный гемоглобин (HbA1c), доза инсулина и наличие синдромальных признаков. Предикторы будут проанализированы с помощью множественной регрессии, а результаты подвергнуты валидации складным ножом (исключая один). Можно использовать методы машинного обучения.

Цель 2. Варианты за пределами известных генов в недиагностических экзомах будут аннотированы и исследованы в рамках моделей аутосомно-доминантного, рецессивного, Х-сцепленного и митохондриального наследования. Соответствующие пороги частоты будут 0,0005, 0,01, 0,001 и 0,0005 (если гетероплазмия >70%). Формальный анализ мутационного бремени будет основываться на данных с поправкой на глубину из базы данных агрегации генома (gnomAD). Гены, мутировавшие более чем в одном неродственном пробанде, будут исследоваться с помощью статистического подхода с учетом наличия большого количества фенокопий (Akawi et al., Nat Genet. 2015;47:1363-1369). Гены, достигшие статистической значимости, будут протестированы в дополнительных когортах в рамках международного сотрудничества.

Тип исследования

Наблюдательный

Регистрация (Оцененный)

5000

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

Учебное резервное копирование контактов

  • Имя: Angeliki Makri, MD
  • Номер телефона: 22623 5144124400
  • Электронная почта: angeliki.makri@mcgill.ca

Места учебы

  • Канада
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Канада, H4A 3J1
        • Рекрутинг
        • The Montreal Children's Hospital
        • Контакт:
        • Контакт:
          • Angeliki Makri, MD
          • Номер телефона: 22623 514-934-1934
          • Электронная почта: angeliki.makri@mcgill.ca

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

Не старше 25 лет (Ребенок, Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Да

Метод выборки

Невероятностная выборка

Исследуемая популяция

Случаи, диагностированные как диабет 1 типа или неопределенного типа.

Описание

Критерии включения:

  • Диагноз диабета в возрасте до 25 лет как типа 1 или неопределенного типа.

Критерий исключения:

  • Существующее тестирование аутоантител к T1D с положительным результатом

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

Когорты и вмешательства

Группа / когорта
Вмешательство/лечение
Антитело-отрицательный

У пациента был обнаружен отрицательный результат как минимум на три антитела к T1D.

Исследователи приступят к секвенированию всего экзома.
Другой: Нет
Никакого дальнейшего вмешательства не запланировано ни для одной из групп в рамках текущего исследования.
Антитело-положительный

У пациента был обнаружен положительный результат по крайней мере на одно аутоантитело к T1D.

Дальнейшие исследования в рамках основного исследования проводиться не будут.
Другой: Нет
Никакого дальнейшего вмешательства не запланировано ни для одной из групп в рамках текущего исследования.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Доля моногенного диабета среди пациентов с диагнозом диабет 1 типа.
Временное ограничение: 6 лет
Экзомы всех пациентов, отрицательных по четырем аутоантителам T1D, будут секвенированы, а патогенные варианты в генах, которые, как известно, вызывают моногенный диабет, будут названы и аннотированы. Частота генов, несущих такие варианты, среди этих пациентов будет сравниваться с контрольными экзомами из общедоступных баз данных.
6 лет
Доля пациентов с мутациями в ранее не изученных генах, отвечающих статистическим критериям патогенности моногенного диабета.
Временное ограничение: 7 лет
Экзомы, в которых не обнаружено мутаций (по исходу 1), будут проанализированы для обнаружения патогенных вариантов в новых генах. Гены, мутировавшие более чем в одном неродственном пробанде, будут подвергнуты статистической оценке, чтобы увидеть, встречаются ли варианты в этих генах чаще, чем в контрольных экзомах. Количество пробандов, необходимое для выполнения этого критерия, будет зависеть от толерантности гена к мутациям, изменяющим белок.
7 лет

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Шкала прогнозирования риска моногенной мутации диабета у пациентов с отрицательным антителом к ​​СД1
Временное ограничение: 5 лет
Составная оценка со статистически значимой ROC-кривой для прогнозирования моногенного диабета у лиц, ранее диагностированных как СД1. Он будет основан на возрасте начала заболевания, оценке полигенного риска СД1. Оценка риска будет направлена ​​на прогнозирование моногенного диабета в случаях с клиническим диагнозом СД1 и отсутствием антител. Шкала будет рассчитываться следующим образом: на основе секвенирования экзома исследователи смогут определить генотип по трем наиболее важным локусам, определяющим риск аутоиммунного СД1 (HLA, INS и PTPN22). Комбинированная оценка риска, наряду с семейным анамнезом, возраст начала заболевания, HbA1c+4*доза инсулина/кг (в качестве показателя остаточной функции бета-клеток) будут подвергаться логистической регрессии для общего риска. Кривая ROC будет использоваться для выбора точки, которая может зафиксировать большинство случаев, которые вряд ли будут иметь аутоиммунный T1D, жертвуя специфичностью, чтобы максимизировать чувствительность. Данные будут проверены перекрестной проверкой складного ножа.
5 лет

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

McGill University Health Centre/Research Institute of the McGill University Health Centre

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

24 сентября 2019 г.

Первичное завершение (Оцененный)

31 декабря 2025 г.

Завершение исследования (Оцененный)

31 декабря 2025 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

11 июня 2019 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

14 июня 2019 г.

Первый опубликованный (Действительный)

17 июня 2019 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оцененный)

10 декабря 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

6 декабря 2024 г.

Последняя проверка

1 декабря 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • ADDAM
  • Canscreen (Другой идентификатор: Research Ethics Board, MUHC)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

ДА

Описание плана IPD

Анонимизированные данные экзома будут храниться в общедоступных базах данных.15

Сроки обмена IPD

15 лет

Критерии совместного доступа к IPD

Утверждение спонсором плана исследования, в котором предлагается использовать данные для продвижения исследований диабета.

Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации

  • STUDY_PROTOCOL
  • САП
  • АНАЛИТИЧЕСКИЙ_КОД

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться