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Diabete monogenico diagnosticato erroneamente come tipo 1 (ADDAM)

6 dicembre 2024 aggiornato da: Constantin Polychronakos, McGill University Health Centre/Research Institute of the McGill University Health Centre

Diagnosi accurata del diabete per una gestione appropriata

Lo studio ha due finalità:

  1. (1a) determinare la frequenza del diabete monogenico diagnosticato erroneamente come diabete di tipo 1 (T1D) e (2) definire un algoritmo per la selezione dei casi.
  2. Per scoprire nuovi geni le cui mutazioni causano il diabete monogenico diagnosticato erroneamente come T1D.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Obiettivo 1. Gli investigatori recluteranno 5.000 casi diagnosticati come T1D di età inferiore ai 25 anni, da 17 cliniche partecipanti in tutto il Canada. Tutti i casi saranno testati per quattro anticorpi (contro proinsulina, GAD65, antigene isolotto 2 (IA-2) e ZnT8). I casi negativi per tutti e quattro saranno sequenziati dall'esoma.

  1. L'annotazione delle varianti si concentrerà sui geni del diabete monogenico noti. Le varianti classificate come patogene, probabilmente patogene o di significato sconosciuto la cui zigosità si adatta al modello genetico, saranno confermate in un laboratorio clinicamente certificato e comunicate al team sanitario curante. L'end-point è la frequenza di tali varianti rispetto alla loro frequenza nel controllo, esomi non T1D.
  2. Le seguenti variabili saranno esaminate per la capacità di prevedere il diabete monogenico: negatività per tutti gli autoanticorpi testati, storia familiare, punteggio di rischio di T1D poligenico, età di insorgenza, sesso, emoglobina glicosilata (HbA1c), dose di insulina e presenza di caratteristiche sindromiche. I predittori saranno analizzati mediante regressione multipla ei risultati saranno sottoposti a validazione jackknife (leave-one-out). Possono essere utilizzate tecniche di apprendimento automatico.

Obiettivo 2. Varianti al di fuori dei geni noti in esomi non diagnostici saranno annotate ed esaminate in modelli di ereditarietà autosomica dominante, recessiva, legata all'X e mitocondriale. I tagli di frequenza corrispondenti saranno 0,0005, 0,01, 0,001 e 0,0005 (se eteroplasmia >70%). L'analisi formale del carico di mutazione sarà basata su dati aggiustati in profondità dal Genome Aggregation Database (gnomAD). I geni mutati in più di un probando non imparentato saranno esaminati mediante un approccio statistico che tenga conto della presenza di un gran numero di fenocopie (Akawi et al., Nat Genet. 2015;47:1363-1369). I geni che raggiungono la significatività statistica saranno testati in ulteriori coorti con collaborazioni internazionali.

Tipo di studio

Osservativo

Iscrizione (Stimato)

5000

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

  • Canada
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Canada, H4A 3J1

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Non più vecchio di 25 anni (Bambino, Adulto)

Accetta volontari sani

Sì

Metodo di campionamento

Campione non probabilistico

Popolazione di studio

Casi diagnosticati come diabete di tipo 1 o di tipo indeterminato.

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Diagnosi di diabete di età inferiore ai 25 anni come tipo 1 o tipo indeterminato.

Criteri di esclusione:

  • Test esistente per autoanticorpi T1D con risultato positivo

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

Coorti e interventi

Gruppo / Coorte
Intervento / Trattamento
Anticorpo-negativo

Il paziente è risultato negativo per almeno tre anticorpi T1D.

Gli investigatori procederanno con il sequenziamento dell'intero esoma
Altro: Nessuno AHT
Nessun ulteriore intervento previsto per nessuno dei due gruppi come parte del presente studio.
Anticorpo-positivo

Il paziente è risultato positivo per almeno un autoanticorpo T1D.

Non verranno eseguiti ulteriori studi come parte dello studio principale.
Altro: Nessuno AHT
Nessun ulteriore intervento previsto per nessuno dei due gruppi come parte del presente studio.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Proporzione di diabete monogenico tra i pazienti diagnosticati come diabete di tipo 1.
Lasso di tempo: 6 anni
Gli esomi di tutti i pazienti negativi per quattro autoanticorpi T1D saranno sequenziati e le varianti patogene nei geni noti per causare il diabete monogenico saranno chiamate e annotate. La frequenza dei geni portatori di tali varianti tra questi pazienti sarà confrontata con gli esomi di controllo da database pubblici.
6 anni
Proporzione di pazienti portatori di mutazioni in geni precedentemente non studiati che soddisfano i criteri statistici di patogenicità per il diabete monogenico.
Lasso di tempo: 7 anni
Gli esomi non portatori di una mutazione (per risultato 1) saranno analizzati per scoprire varianti patogene in nuovi geni. I geni mutati in più di un probando non imparentato saranno valutati statisticamente per vedere se le varianti in questi geni si verificano più frequentemente rispetto agli esomi di controllo. Il numero di probandi necessari per soddisfare questo criterio dipenderà dalla tolleranza del gene alle mutazioni che alterano le proteine.
7 anni

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Punteggio di previsione del rischio per la mutazione del diabete monogenico nei pazienti con T1D negativi agli anticorpi
Lasso di tempo: 5 anni
Punteggio composito con una curva ROC statisticamente significativa per la previsione del diabete monogenico in individui precedentemente diagnosticati come T1D. Sarà basato sull'età di insorgenza, punteggio di rischio poligenico T1D. Il punteggio di rischio mirerà a prevedere il diabete monogenico nei casi con diagnosi clinica di T1D e noto per essere anticorpale negativo. La scala sarà calcolata come segue: dal sequenziamento dell'esoma, i ricercatori saranno in grado di determinare il genotipo nei tre loci più importanti che determinano il rischio di T1D autoimmune (HLA, INS e PTPN22). Il punteggio di rischio composito, insieme alla storia familiare, età di insorgenza, HbA1c+4*dose di insulina/kg (come proxy per la funzione residua delle cellule beta) sarà soggetta a regressione logistica per un rischio complessivo. La curva ROC verrà utilizzata per selezionare un punto che probabilmente catturerà la maggior parte dei casi che difficilmente avranno T1D autoimmune, sacrificando la specificità per massimizzare la sensibilità. I dati saranno convalidati con la convalida incrociata jackknife.
5 anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

McGill University Health Centre/Research Institute of the McGill University Health Centre

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

24 settembre 2019

Completamento primario (Stimato)

31 dicembre 2025

Completamento dello studio (Stimato)

31 dicembre 2025

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

11 giugno 2019

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

14 giugno 2019

Primo Inserito (Effettivo)

17 giugno 2019

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)

10 dicembre 2024

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

6 dicembre 2024

Ultimo verificato

1 dicembre 2024

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • ADDAM
  • Canscreen (Altro identificatore: Research Ethics Board, MUHC)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

SÌ

Descrizione del piano IPD

I dati anonimizzati dell'esoma saranno depositati in database disponibili al pubblico.15

Periodo di condivisione IPD

15 anni

Criteri di accesso alla condivisione IPD

Approvazione, da parte dello sponsor, di un piano di ricerca che propone di utilizzare i dati per promuovere la ricerca sul diabete

Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD

  • STUDIO_PROTOCOLLO
  • LINFA
  • CODICE_ANALITICO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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