Diabetes monogênico diagnosticado erroneamente como tipo 1 (ADDAM)

Objetivo 1. Os investigadores recrutarão 5.000 casos diagnosticados como DM1 com menos de 25 anos, de 17 clínicas participantes em todo o Canadá. Todos os casos serão testados para quatro anticorpos (contra pró-insulina, GAD65, antígeno ilhota 2 (IA-2) e ZnT8). Casos negativos para todos os quatro serão sequenciados em exoma.

1. A anotação de variantes será focada em genes monogênicos conhecidos do diabetes. As variantes classificadas como patogênicas, provavelmente patogênicas ou de significado desconhecido, cuja zigosidade se ajusta ao modelo genético, serão confirmadas em um laboratório clinicamente certificado e comunicadas à equipe de saúde responsável. O ponto final é a frequência de tais variantes em comparação com sua frequência no controle, exomas não-T1D.
2. As seguintes variáveis ​​serão examinadas quanto à capacidade de prever o diabetes monogênico: negatividade para todos os autoanticorpos testados, histórico familiar, escore de risco poligênico para DM1, idade de início, sexo, hemoglobina glicosilada (HbA1c), dose de insulina e presença de características sindrômicas. Os preditores serão analisados ​​por regressão múltipla e os resultados submetidos à validação jackknife (leave-one-out). Técnicas de aprendizado de máquina podem ser usadas.

Objetivo 2. Variantes fora de genes conhecidos em exomas não diagnósticos serão anotadas e examinadas em modelos de herança autossômica dominante, recessiva, ligada ao cromossomo X e mitocondrial. Os cortes de frequência correspondentes serão 0,0005, 0,01, 0,001 e 0,0005 (se heteroplasmia >70%). A análise formal da carga de mutação será baseada em dados ajustados em profundidade do banco de dados de agregação do genoma (gnomAD). Genes mutados em mais de um probando não relacionado serão examinados por uma abordagem estatística levando em conta a presença de um grande número de fenocópias (Akawi et al., Nat Genet. 2015;47:1363-1369). Os genes que atingirem significância estatística serão testados em coortes adicionais com colaborações internacionais.