Enkorafenib a binimetinib s nivolumabem nebo bez něj při léčbě pacientů s metastatickým karcinomem štítné žlázy refrakterním na radiojód BRAF V600

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

• Histologicky (nebo cytologicky) potvrzená diagnóza metastatického, na radiojód (RAI) refrakterního mutantního diferencovaného karcinomu štítné žlázy (DTC) BRAFV600E/M

  • Poznámka: Žáruvzdornost RAI je definována jako:

    • Absence absorpce RAI buď na nízkodávkovém diagnostickém celotělovém skenování, nebo na skenování RAI po léčbě v měřitelných lézích
    • Radiografická progrese onemocnění do 12 měsíců od posledního cyklu léčby RAI, popř
    • S kumulativní celoživotní podanou dávkou > 600 mCi RAI

• Měřitelné onemocnění splňující následující kritéria a potvrzené rentgenovým vyšetřením:

  • Alespoň 1 léze o >= 1,0 cm v nejdelším průměru u nelymfatické uzliny nebo > 1,5 cm v průměru v krátké ose pro metastázu lymfatických uzlin, která je sériově měřitelná podle kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1 pomocí počítačové tomografie/magnetické rezonance (CT/MRI). Pokud existuje pouze 1 cílová léze a jedná se o nelymfatickou uzlinu, měla by mít nejdelší průměr >= 1,5 cm
  • Léze, které prošly externí radioterapií nebo lokoregionálními terapiemi, jako je radiofrekvenční (RF) ablace, musí vykazovat známky progresivního onemocnění na základě RECIST 1.1, aby mohly být považovány za cílovou lézi.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Krevní destičky (PLT) >= 75 x 10^9/l
• Aspartátaminotransferáza (AST) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x horní hranice normy (ULN); účastníci s jaterními metastázami =< 5 x ULN

• Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN

  • Poznámka: Jednotlivci, kteří mají hladinu celkového bilirubinu > 1,5 x ULN, budou povoleni, pokud je jejich hladina nepřímého bilirubinu =< 1,5 x ULN (tj. účastníci s podezřením nebo známou diagnózou Gilbertova syndromu)
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu (stanovená podle Cockcroft-Gaulta) >= 40 ml/min při screeningu
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 50 %, jak je stanoveno skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem
• Trojnásobný průměrný výchozí korigovaný QT (QTc) interval =< 480 ms
• Účastnice ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]) do 72 hodin před začátkem přidělené studijní intervence
• Účastníci ve fertilním věku souhlasí s používáním vysoce účinných metod antikoncepce počínaje první dávkou přidělené studijní intervence do 6 měsíců po poslední dávce studijní terapie

• Účastnicemi ve fertilním věku jsou ty, které nejsou prokázané po menopauze. Postmenopauza je definována jako některá z následujících:

  • Amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
  • Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let
  • Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem
  • Chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace
  • Chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)
• Mužští účastníci musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 6 měsíců po poslední dávce studované terapie

Kritéria vyloučení:

• V současné době se účastníte a dostáváte studijní terapii nebo se účastnili studie zkoumané látky a podstoupili studijní terapii nebo použili zkoušenou látku/přístroj do 4 týdnů od první dávky studijní intervence

  • Poznámka: Jednotlivci v následné fázi předchozí výzkumné studie se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny od poslední dávky předchozí zkoumané látky zařízení
• Účastníci s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Účastníci s diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou v důsledku autoimunitní tyreoiditidy vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, se mohou přihlásit

• Předchozí léčba selektivními/silnými inhibitory BRAF/MEK včetně vemurafenibu, dabrafenibu, enkorafenibu, selumetinibu, trametinibu, cobimetinibu, binimetinibu.

  • Poznámka: Předchozí léčba perorálními multikinázovými inhibitory (např. lenvatinib, sorafenib, cabozantinib, pazopanib, sunitinib atd.) zůstává způsobilá pro účast ve studii.
• Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 (včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku specificky zaměřeného na kostimulaci T buněk nebo imunitní systém cesty ke kontrolním bodům)
• Účastníci se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>= 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění
• Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na jakoukoli monoklonální protilátku
• Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální žíly (RVO) nebo současné rizikové faktory RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity nebo hyperkoagulačních syndromů); anamnéza degenerativního onemocnění sítnice

• Předchozí nebo souběžná malignita během 3 let od vstupu do studia, s následujícími výjimkami:

  • Adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře, intraepiteliální novotvar prostaty, karcinom in-situ děložního čípku nebo jiná neinvazivní nebo indolentní malignita; NEBO
  • Jiné solidní nádory léčené kurativním způsobem, u kterých je očekávaná míra recidivy během 5 let < 5 %

• Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významná kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

  • Akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, aortokoronárního bypassu, koronární angioplastiky nebo stentování) < 6 měsíců před screeningem
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání (tj. stupeň 2 nebo vyšší), anamnéza nebo současné známky klinicky významné srdeční arytmie a/nebo abnormality vedení < 6 měsíců před screeningem. Mezi výjimky patří asymptomatická/dobře kontrolovaná fibrilace síní/flutter nebo paroxysmální supraventrikulární tachykardie
  • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako přetrvávající zvýšení systolického krevního tlaku >= 150 mmHg nebo diastolického krevního tlaku >= 100 mmHg, navzdory lékařské léčbě

• Tromboembolické nebo cerebrovaskulární příhody v anamnéze = < 12 týdnů před první dávkou studijní léčby. Příklady zahrnují přechodné ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody, hemodynamicky významnou (tj. masivní nebo submasivní) hlubokou žilní trombózu nebo plicní embolii

  • Poznámka: Jedinci s hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií, která nevede k hemodynamické nestabilitě, se mohou zapsat, pokud dostávají stabilní dávku antikoagulancií po dobu alespoň 4 týdnů.
  • Poznámka: Mohou být zařazeni jedinci s tromboembolickými příhodami souvisejícími se zavedenými katetry nebo jinými postupy
• Známá pozitivní sérologie na HIV (virus lidské imunodeficience), aktivní hepatitidu B a/nebo aktivní infekci hepatitidy C
• Známá anamnéza akutní nebo chronické pankreatitidy
• Zhoršená gastrointestinální funkce nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci enkorafenibu nebo binimetinibu (např. nekontrolované zvracení nebo malabsorpční syndrom)
• Souběžná neuromuskulární porucha spojená s potenciálem zvýšené kreatinkinázy (CK) (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie)
• Současné užívání zakázaného léku (včetně rostlinných léků, doplňků nebo potravin), jak je popsáno, nebo užívání zakázaného léku =< 1 týden před začátkem studijní léčby
• Jakákoli jiná podmínka, která by ve vyšetřovateli? úsudek, kontraindikovat účast jednotlivce v klinické studii kvůli obavám o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie, např. infekce/zánět, střevní obstrukce, neschopnost spolknout léky, sociální/psychologické problémy atd.
• Účastníci, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok (např. intrakraniální, intrathorakální nebo intraabdominální chirurgii) =< 3 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotavili z vedlejších účinků takového postupu
• Účastnice, které jsou těhotné nebo kojící (kojící)
• Vězni nebo jednotlivci, kteří jsou nedobrovolně uvězněni
• Lékařské, psychiatrické, kognitivní nebo jiné stavy, které mohou ohrozit účastníky schopnost porozumět informacím o pacientovi, dát informovaný souhlas, dodržovat protokol studie nebo dokončit studii