Encorafenib og Binimetinib med eller uden nivolumab til behandling af patienter med metastatisk radiojod refraktær BRAF V600 mutant skjoldbruskkirtelkræft

Inklusionskriterier:

• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

• Histologisk (eller cytologisk) bekræftet diagnose af metastatisk, radiojod (RAI) refraktær, BRAFV600E/M mutant differentieret thyroidcancer (DTC)

  • Bemærk: RAI-ildfasthed er defineret som:

    • Fraværet af optagelse af RAI på enten en lavdosis diagnostisk helkropsscanning eller en RAI-scanning efter behandling i målbare læsioner
    • Radiografisk progression af sygdom inden for 12 måneder efter sidste forløb med RAI-behandling, eller
    • At have en kumulativ administreret livstidsdosis på > 600 mCi RAI

• Målbar sygdom, der opfylder følgende kriterier og bekræftet ved radiografi:

  • Mindst 1 læsion på >= 1,0 cm i den længste diameter for en ikke-lymfeknude eller > 1,5 cm i den korte aksediameter for en lymfeknudemetastase, der er serielt målbar i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 ved hjælp af computertomografi/magnetisk resonansbilleddannelse (CT/MRI). Hvis der kun er 1 mållæsion, og det er en ikke-lymfeknude, skal den have en længste diameter på >= 1,5 cm
  • Læsioner, der har fået ekstern strålebehandling eller lokoregionale terapier såsom radiofrekvens (RF) ablation, skal vise tegn på progressiv sygdom baseret på RECIST 1.1 for at blive betragtet som en mållæsion.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hæmoglobin (Hgb) >= 9 g/dL
• Blodplader (PLT) >= 75 x 10^9/L
• Aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x øvre normalgrænse (ULN); deltagere med levermetastaser =< 5 x ULN

• Total bilirubin =< 1,5 x ULN

  • Bemærk: Personer, der har et totalt bilirubinniveau > 1,5 x ULN, vil blive tilladt, hvis deres indirekte bilirubinniveau er =< 1,5 x ULN (dvs. deltagere med mistænkt eller kendt diagnose af Gilberts syndrom)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance (bestemt i henhold til Cockcroft-Gault) >= 40 ml/min ved screening
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % som bestemt ved en multigated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram
• Tredobbelt gennemsnitligt baseline korrigeret QT (QTc) interval =< 480 ms
• Deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin [HCG]) inden for 72 timer før starten af ​​den tildelte undersøgelsesintervention
• Deltagere i den fødedygtige alder er enige om at bruge højeffektive præventionsmetoder begyndende med den første dosis af tildelt undersøgelsesintervention indtil 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien

• Deltagere i den fødedygtige alder er dem, der ikke er bevist postmenopausale. Postmenopausal er defineret som en af ​​følgende:

  • Amenoré i 1 år eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger
  • Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i det postmenopausale område for kvinder under 50 år
  • Strålingsinduceret ooforektomi med sidste menstruation for > 1 år siden
  • Kemoterapi-induceret overgangsalder med > 1 års interval siden sidste menstruation
  • Kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Mandlige deltagere skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi

Ekskluderingskriterier:

• I øjeblikket deltager og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsmiddel/enhed inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelsesintervention

  • Bemærk: Personer i opfølgningsfasen af ​​en tidligere undersøgelse kan deltage, så længe der er gået 4 uger siden sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel af udstyret
• Deltagere med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Deltagere med type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun thyroiditis, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, har tilladelse til at tilmelde sig

• Tidligere behandling med selektive/potente BRAF/MEK-hæmmere inklusive vemurafenib, dabrafenib, encorafenib, selumetinib, trametinib, cobimetinib, binimetinib.

  • Bemærk: Tidligere behandling med orale multikinasehæmmere (f.eks. lenvatinib, sorafenib, cabozantinib, pazopanib, sunitinib osv.) forbliver berettiget til undersøgelsesdeltagelse.
• Tidligere behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistof (inklusive ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T-celle-co-stimulering eller immunforsvar checkpoint-veje)
• Deltagere med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>= 10 mg dagligt prednison eller tilsvarende) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af undersøgelseslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom
• Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for ethvert monoklonalt antistof
• Anamnese eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer); historie med retinal degenerativ sygdom

• Tidligere eller samtidig malignitet inden for 3 år efter studiestart, med følgende undtagelser:

  • Tilstrækkeligt behandlet basal eller planocellulær hudcancer, overfladisk blærecancer, prostata intraepitelial neoplasma, carcinom in situ af livmoderhalsen eller anden ikke-invasiv eller indolent malignitet; ELLER
  • Andre solide tumorer behandlet kurativt, hvor den forventede frekvens for tilbagefald inden for 5 år er < 5 %

• Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikante kardiovaskulære sygdomme, herunder en eller flere af følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) < 6 måneder før screening
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt (dvs. grad 2 eller højere), historie eller aktuelle tegn på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsabnormitet < 6 måneder før screening. Undtagelser omfatter asymptomatisk/velkontrolleret atrieflimren/fladder eller paroxysmal supraventrikulær takykardi
  • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende forhøjelse af systolisk blodtryk >= 150 mmHg eller diastolisk blodtryk >= 100 mmHg på trods af medicinsk behandling

• Anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hændelser =< 12 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Eksempler omfatter forbigående iskæmiske anfald, cerebrovaskulære ulykker, hæmodynamisk signifikant (dvs. massiv eller submassiv) dyb venetrombose eller lungeemboli

  • Bemærk: Personer med enten dyb venetrombose eller lungeemboli, der ikke resulterer i hæmodynamisk ustabilitet, får lov til at tilmelde sig, så længe de er på en stabil dosis antikoagulantia i mindst 4 uger
  • Bemærk: Personer med tromboemboliske hændelser relateret til indlagte katetre eller andre procedurer kan blive tilmeldt
• Kendt positiv serologi for HIV (humant immundefektvirus), aktiv hepatitis B og/eller aktiv hepatitis C-infektion
• Kendt historie med akut eller kronisk pancreatitis
• Nedsat mave-tarmfunktion eller sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​encorafenib eller binimetinib væsentligt (f.eks. ukontrolleret opkastning eller malabsorptionssyndrom)
• Samtidig neuromuskulær lidelse, der er forbundet med potentialet for forhøjet kreatinkinase (CK) (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
• Aktuel brug af en forbudt medicin (herunder naturlægemidler, kosttilskud eller fødevarer), som beskrevet, eller brug af en forbudt medicin =< 1 uge før starten af ​​studiebehandlingen
• Enhver anden betingelse, der ville i efterforskerens dømmekraft, kontraindicere en persons deltagelse i det kliniske studie på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer, f.eks. infektion/betændelse, tarmobstruktion, ude af stand til at sluge medicin, sociale/psykologiske problemer osv.
• Deltagere, der har gennemgået større operationer (f.eks. intrakraniel, intrathorax eller intra-abdominal operation) =< 3 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure
• Deltagere, der er gravide eller ammer (ammende)
• Fanger eller personer, der er ufrivilligt fængslet
• Medicinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstande, der kan kompromittere deltagerens evne til at forstå patientinformationen, give informeret samtykke, overholde undersøgelsesprotokollen eller fuldføre undersøgelsen