Encorafenib e binimetinib con o senza nivolumab nel trattamento di pazienti con carcinoma tiroideo metastatico refrattario a mutazione BRAF V600 con iodio radioattivo

Criterio di inclusione:

• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

• Diagnosi istologicamente (o citologicamente) confermata di carcinoma tiroideo differenziato (DTC) metastatico, refrattario allo iodio radioattivo (RAI), mutante BRAFV600E/M

  • Nota: la refrattarietà RAI è definita come:

    • L'assenza di assorbimento di radioiodio su una scansione diagnostica dell'intero corpo a basso dosaggio o su una scansione radioiodio post-trattamento in lesioni misurabili
    • Progressione radiografica della malattia entro 12 mesi dall'ultimo ciclo di trattamento con RAI, o
    • Avere una dose somministrata cumulativa per tutta la vita di> 600 mCi di RAI

• Malattia misurabile che soddisfa i seguenti criteri e confermata dall'esame radiografico:

  • Almeno 1 lesione di >= 1,0 cm nel diametro più lungo per un non linfonodo o > 1,5 cm nel diametro dell'asse corto per una metastasi linfonodale misurabile in serie secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 mediante tomografia computerizzata/risonanza magnetica (TC/MRI). Se c'è solo 1 lesione bersaglio e non è un linfonodo, dovrebbe avere un diametro maggiore di >= 1,5 cm
  • Lesioni che hanno subito radioterapia a fasci esterni o terapie locoregionali come l'ablazione con radiofrequenza (RF) devono mostrare evidenza di malattia progressiva in base a RECIST 1.1 per essere considerate una lesione bersaglio.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Emoglobina (Hgb) >= 9 g/dL
• Piastrine (PLT) >= 75 x 10^9/L
• Aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,5 x limite superiore della norma (ULN); partecipanti con metastasi epatiche = < 5 x ULN

• Bilirubina totale =< 1,5 x ULN

  • Nota: gli individui che hanno un livello di bilirubina totale > 1,5 x ULN saranno ammessi se il loro livello di bilirubina indiretta è = < 1,5 x ULN (vale a dire, partecipanti con diagnosi sospetta o nota della sindrome di Gilbert)
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN, o clearance della creatinina calcolata (determinata secondo Cockcroft-Gault) >= 40 mL/min allo screening
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50% come determinato da una scansione di acquisizione multigate (MUGA) o ecocardiogramma
• Intervallo QT (QTc) medio triplicato corretto al basale = < 480 ms
• I partecipanti in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) entro 72 ore prima dell'inizio dell'intervento di studio assegnato
• I partecipanti in età fertile accettano di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci a partire dalla prima dose dell'intervento di studio assegnato fino a 6 mesi dopo l'ultima dose della terapia di studio

• I partecipanti in età fertile sono quelli che non hanno dimostrato di essere in postmenopausa. La postmenopausa è definita come una delle seguenti condizioni:

  • Amenorroica per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
  • Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni
  • Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
  • Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione
  • Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
• I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio

Criteri di esclusione:

• Partecipa attualmente e riceve la terapia dello studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia dello studio o ha utilizzato un agente/dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose dell'intervento dello studio

  • Nota: gli individui nella fase di follow-up di uno studio sperimentale precedente possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale del dispositivo
• - Partecipanti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. I partecipanti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a tiroidite autoimmune che richiedono solo sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono trattamento sistemico possono iscriversi

• Trattamento precedente con inibitori selettivi/potenti di BRAF/MEK inclusi vemurafenib, dabrafenib, encorafenib, selumetinib, trametinib, cobimetinib, binimetinib.

  • Nota: la precedente terapia con inibitori multichinasi orali (ad es. Lenvatinib, sorafenib, cabozantinib, pazopanib, sunitinib, ecc.) rimane ammissibile per la partecipazione allo studio.
• Precedente trattamento con anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla co-stimolazione delle cellule T o al percorsi di controllo)
• - Partecipanti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (>= 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• Storia di allergia o ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
• Anamnesi o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO) o attuali fattori di rischio per RVO (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, anamnesi di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità); storia di malattia degenerativa della retina

• Tumore maligno precedente o concomitante entro 3 anni dall'ingresso nello studio, con le seguenti eccezioni:

  • Carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma superficiale della vescica, neoplasia intraepiteliale della prostata, carcinoma in situ della cervice o altra neoplasia non invasiva o indolente; O
  • Altri tumori solidi trattati in modo curativo in cui il tasso atteso di recidiva entro 5 anni è < 5%

• Funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse le seguenti:

  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) < 6 mesi prima dello screening
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (es. grado 2 o superiore), anamnesi o evidenza attuale di aritmia cardiaca clinicamente significativa e/o anomalia della conduzione <6 mesi prima dello screening. Le eccezioni includono fibrillazione/flutter atriale asintomatico/ben controllato o tachicardia sopraventricolare parossistica
  • Ipertensione incontrollata definita come aumento persistente della pressione arteriosa sistolica >= 150 mmHg o della pressione arteriosa diastolica >= 100 mmHg, nonostante la terapia medica

• Storia di eventi tromboembolici o cerebrovascolari =< 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Gli esempi includono attacchi ischemici transitori, accidenti cerebrovascolari, trombosi venosa profonda emodinamicamente significativa (cioè massiva o submassiccia) o embolia polmonare

  • Nota: gli individui con trombosi venosa profonda o embolia polmonare che non provocano instabilità emodinamica possono iscriversi purché ricevano una dose stabile di anticoagulanti per almeno 4 settimane
  • Nota: possono essere arruolati soggetti con eventi tromboembolici correlati a cateteri permanenti o altre procedure
• Sierologia positiva nota per HIV (virus dell'immunodeficienza umana), epatite B attiva e/o infezione da epatite C attiva
• Storia nota di pancreatite acuta o cronica
• Funzione gastrointestinale compromessa o malattia che può alterare in modo significativo l'assorbimento di encorafenib o binimetinib (ad es. vomito incontrollato o sindrome da malassorbimento)
• Disturbo neuromuscolare concomitante associato al potenziale di creatina chinasi (CK) elevata (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale)
• Uso corrente di un farmaco proibito (inclusi farmaci a base di erbe, integratori o alimenti), come descritto, o uso di un farmaco proibito = < 1 settimana prima dell'inizio del trattamento in studio
• Qualsiasi altra condizione che, secondo l'investigatore, sarebbe giudizio, controindicare la partecipazione di un individuo allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico, ad es. infezione/infiammazione, ostruzione intestinale, incapacità di deglutire farmaci, problemi sociali/psicologici, ecc.
• - Partecipanti sottoposti a chirurgia maggiore (ad es. chirurgia intracranica, intratoracica o intra-addominale) = < 3 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura
• Partecipanti in gravidanza o allattamento (allattamento)
• Prigionieri o individui che sono incarcerati involontariamente
• Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che possono compromettere i partecipanti capacità di comprendere le informazioni del paziente, fornire il consenso informato, rispettare il protocollo dello studio o completare lo studio